毛士玉,黃天寶,熊大波,鄭軍華,姚旭東

(上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科，上海　200072)

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·綜述·

吸煙影響非肌層浸潤性膀胱癌預后的研究進展

毛士玉,黃天寶,熊大波,鄭軍華,姚旭東

(上海市第十人民醫(yī)院泌尿外科，上海200072)

摘要：膀胱癌是與吸煙相關的常見惡性腫瘤之一。盡管大量研究已經(jīng)證實吸煙是膀胱癌發(fā)生發(fā)展最主要的危險因素，但是吸煙對于膀胱癌的自然病程以及預后的影響了解甚少且存在爭議。明確其對膀胱癌預后的影響，對降低膀胱癌的復發(fā)與進展以提高膀胱癌的生存率具有重要意義。本文著重對吸煙在非肌層浸潤性膀胱癌預后中的研究進展做一綜述。

關鍵詞:吸煙；非肌層浸潤性膀胱癌；預后；戒煙；分子機制

世界衛(wèi)生組織2013年評估全球吸煙的人群大概有10億人，而且每年有600萬人死于吸煙相關的疾病[1]。吸煙已成為最常見的致癌危險因素。大量流行病學調(diào)查研究表明吸煙已成為膀胱癌發(fā)病最為常見的危險因素，約50%膀胱癌由吸煙引起。在2013年，全世界膀胱癌新發(fā)病例為382 700例， 死亡病例為143 000例[2-3]。煙草致癌物與個體基因易感性之間相互作用共同影響膀胱癌的發(fā)生發(fā)展，因此，改變煙草暴露可能改變膀胱癌的自然演變過程。近年來國內(nèi)外學者對吸煙關于膀胱癌預后的影響進行大量研究，盡管存在爭議，但最近的研究依據(jù)表明持續(xù)長期大量的吸煙與非肌層浸潤性膀胱癌( non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)的復發(fā)與進展有相關性，且有證據(jù)顯示戒煙可減少非肌層浸潤性膀胱癌的復發(fā)。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)戒煙后,由吸煙誘導的DNA損傷(血液和尿液中)可減少至正常水平[4]。 本文就吸煙狀態(tài)與非肌層浸潤性膀胱癌預后做一綜述。

1吸煙與非肌層浸潤性膀胱癌預后

目前有大量的臨床資料和生物學證據(jù)表明吸煙不僅影響膀胱癌發(fā)病率，同時也影響膀胱癌分級分期和預后[5]。有臨床研究證實吸煙可引起泌尿系惡性腫瘤更高的臨床分期與病理分級[6-7]，這提示吸煙可能與腫瘤預后密切相關。近年來，很多學者對煙草致癌物在膀胱上皮癌變過程中的機制做了深入的研究，包括腫瘤蛋白質(zhì)p53基因突變[8]、染色體改變[9]和免疫調(diào)節(jié)[10]以及其他相關信號通路。進一步明確了長期大量吸煙可導致更具有侵襲性的膀胱癌表型，進而造成不良預后，另外有研究證實戒煙可減輕這種有害效應[11]。

近年來，大量研究報道了吸煙對非肌層浸潤性膀胱癌預后的影響，其中多數(shù)分析了吸煙與腫瘤復發(fā)風險的相關性，但僅有部分研究結(jié)果支持吸煙與腫瘤復發(fā)風險之間具有顯著相關性[12-14]。另外一些研究表明吸煙可增加膀胱癌的進展[15]，但證據(jù)并不充分，僅有CHEN 等[12]和RINK等[14]的研究結(jié)果支持吸煙現(xiàn)狀與膀胱癌進展的關系有統(tǒng)計學意義。在此類研究中，吸煙現(xiàn)狀被分為從不吸煙、既往吸煙、目前吸煙3種情況，而對于累積吸煙暴露量則有兩種評估方式，一種是分為少量短期型(<20支，<20年)；少量長期型(<20支，>20年)；大量短期型(>20支，<20年)；中間型(介于少量長期型與大量短期型)；大量長期型(>20支，>20年)，另一種是包年數(shù)(吸煙包數(shù)×年數(shù))。上述研究證實吸煙暴露量與膀胱癌復發(fā)之間存在相關性[12-14]。RINK等[13- 14]的研究還進一步探討吸煙暴露量對腫瘤進展的影響。他們回顧吸煙與膀胱癌復發(fā)的關系：雖然未發(fā)現(xiàn)吸煙現(xiàn)狀與膀胱癌復發(fā)和進展的相關性，但卻發(fā)現(xiàn)吸煙暴露量是影響吸煙人群膀胱癌復發(fā)和進展的獨立危險因素，并且累積吸煙暴露量對膀胱癌預后影響存在劑量依賴關系；更令人關注的是，他們發(fā)現(xiàn)吸煙年限對膀胱癌的預后影響有更顯著的相關性。這與另一項研究結(jié)論一致，即吸煙強度和年限與膀胱癌發(fā)生發(fā)展和侵襲性有顯著相關性，增加吸煙的數(shù)量和年限更容易發(fā)生高分期和高級別腫瘤[16]。

近年來有研究報道了吸煙現(xiàn)狀對腫瘤特異死亡率和總體生存率的影響，并未發(fā)現(xiàn)明顯的相關性[13-14, 17]。但RINK等[14]在2 043例患者中調(diào)查了累積吸煙暴露量對腫瘤特異死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)增加吸煙的數(shù)量和年限導致更高的腫瘤特異死亡率。

1.1高級別T1期NMIBC的預后大量流行病研究表明高級別T1期NMIBC發(fā)生腫瘤進展的風險可顯著增加。CHENG等[18]與SEGAL等[19]對接受了TURBT和或膀胱灌注治療的361例患者進行分析，結(jié)果顯示吸煙現(xiàn)狀與腫瘤進展沒有關聯(lián)，但進一步分析發(fā)現(xiàn)，這兩項研究樣本量偏小且沒有明確的納入排除標準；另外，由于高級別T1期NMIBC具有高度侵襲性生物學特征、容易發(fā)生復發(fā)及膀胱灌注治療無效等特性，導致其中部分患者接受膀胱癌根治手術(shù)，因此患者的選擇方面也存在很大程度的偏倚。這些客觀原因或許可以部分解釋這一陰性結(jié)果。

1.2性別差異針對性別差異，吸煙對于膀胱癌預后的影響文獻相對較少，而且存在較多爭議。FLESHNER 等[20]指出較女性吸煙者，男性更容易發(fā)生腫瘤的復發(fā)(HR:1.31，P=0.01)。而RINK等[14]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)的NMIBC人群中，與男性吸煙者相比，女性發(fā)生腫瘤復發(fā)和進展的風險并不低，但發(fā)生總體死亡率的風險低于男性(HR:0.65，P=0.004)。RINK等[13]的另一項研究報道在復發(fā)的NMIBC人群中，盡管女性吸煙者與男性的腫瘤復發(fā)風險沒有差異，但女性發(fā)生腫瘤進展的風險明顯更高(HR:1.95，P=0.03)。

1.3膀胱灌注治療的結(jié)局近年來，有研究評價了在接受經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的非肌層浸潤性膀胱癌患者中，吸煙現(xiàn)狀對于膀胱灌注治療效果的影響[11]。研究結(jié)果提示吸煙可能降低膀胱灌注化療和免疫治療的有效性[21]。SFAKIANOS等[17]發(fā)現(xiàn)在接受卡介苗免疫治療人群中，吸煙現(xiàn)狀與膀胱癌的復發(fā)、進展、腫瘤特異死亡率、總體死亡率并無相關性，但該研究并沒有調(diào)查累積吸煙暴露量與腫瘤預后的關系。與之相似，AJILI等[22]也指出吸煙現(xiàn)狀與腫瘤復發(fā)并沒有相關性。GEE等[23]報道顯示，相比從不吸煙者，吸煙增加了吸煙人群腫瘤復發(fā)的風險，但這兩者之間并沒有統(tǒng)計學意義。然而，與曾經(jīng)吸煙人群相比，目前吸煙人群具有明顯更低的腫瘤復發(fā)風險(HR:0.27，P=0.03)。但GANGAWAR等[24]的調(diào)查表明，在一個74例接受卡介苗治療的亞組中，目前吸煙者比從不吸煙者更容易發(fā)生腫瘤復發(fā)(HR:2.84，P=0.005)，而在腫瘤進展方面并沒有相關性。另外，RINK等[25]報道了在一個1 987例患者的隊列研究中，目前吸煙人群與未接受卡介苗治療者相比，接受卡介苗治療者更加可能發(fā)生腫瘤復發(fā)(HR:1.44，P=0.04) ，而在既往吸煙者或不吸煙者亞組中未發(fā)現(xiàn)相關性。LAMMERS等[21]和SERRETTA等[26]研究分別表明在接受表柔比星灌注治療的人群中，相比從不吸煙者，目前吸煙者具有更高的腫瘤復發(fā)風險(HR:1.47，P=0.048和HR:1.60，P=0.04)。

上述研究提示吸煙增加了接受卡介苗灌注治療人群的腫瘤復發(fā)風險，這可能與吸煙影響人體免疫調(diào)節(jié)功能有關[10]。另外，接受輔助灌注化療的人群中，目前吸煙者更可能發(fā)生腫瘤復發(fā)。

上述證據(jù)表明吸煙不僅誘導膀胱癌的發(fā)生，還影響膀胱癌的預后。吸煙現(xiàn)狀與累積吸煙暴露量都是影響NMIBC腫瘤預后的危險因素，目前吸煙者與最大累積暴露量人群的腫瘤復發(fā)風險顯著增加[15]。此外,盡管缺乏足夠的證據(jù)，仍有一些研究表明吸煙促進腫瘤的進展。目前仍無有力的證據(jù)說明吸煙與NMIBC腫瘤特異死亡率、總體死亡率之間的關聯(lián)性，主要是因為NMIBC發(fā)生進展與死亡均是小概率事件，另外還與樣本數(shù)量、隨訪的時間有關。關于T1期高危組、膀胱灌注、性別等因素，吸煙對膀胱癌預后的影響是否存在差異，由于缺乏充分的數(shù)據(jù)并存在爭議，仍無法得出準確結(jié)論。

2戒煙對非肌層浸潤性膀胱癌預后的影響

關于戒煙對于NMIBC預后的影響存在爭議。LAMMERS等[21]和SFAKIANOS等[17]報道戒煙并沒有改善膀胱癌的預后，而FLESHNER等[20]發(fā)現(xiàn)戒煙時間10年以內(nèi)腫瘤復發(fā)率無明顯差異，但主動吸煙會減少無腫瘤復發(fā)生存的時間。CHENG等[18]發(fā)現(xiàn)與確診前1年戒煙者相比，目前吸煙者和既往吸煙者有增加腫瘤復發(fā)的風險(HR:2.2，P=0.01和HR:2.2，P=0.03)，之后的大樣本隊列研究也得出了類似的結(jié)果，戒煙至少10年者可降低腫瘤復發(fā)(HR:0.66；95%CI= 0.52～0.84) 和腫瘤進展的風險(HR:0.42； 95%CI= 0.22～0.83)。另外，在一個針對復發(fā)NMIBC的隊列研究中，RINK等[13]得出結(jié)論與當前吸煙者相比，在診斷前停止吸煙至少10年者可顯著降低疾病復發(fā)的風險(HR:0.40，P<0.001)，但沒有降低疾病進展的風險；然而，戒煙(<10年)并未降低腫瘤復發(fā)和進展的風險。過去研究已證實戒煙可以使與吸煙相關的惡性腫瘤人群顯著受益。盡管沒有一致的結(jié)論，但仍有研究表明及早戒煙有助于改善膀胱癌的預后，而且戒煙大于10年也許是減少腫瘤復發(fā)和進展的分界點，因此在確診時戒煙也許可以改變膀胱癌預后的進程。

3吸煙影響NMIBC預后的分子機制

吸煙及其他危險因素與遺傳易感性相互作用是膀胱癌發(fā)生發(fā)展的基礎。煙草中的致癌物多環(huán)芳香烴類化合物、芳香胺、亞硝基復合物首先通過機體內(nèi)細胞色素氧化酶的生物代謝[27]，會產(chǎn)生活性氧誘導機體內(nèi)形成過多的氧自由基，然后再通過DNA加合物、單雙鏈斷裂、堿基修飾方式造成DNA的損傷[28-29]；以及啟動促進炎癥相關基因的表達，在局部形成慢性炎癥長期誘導上皮的損傷與修復，最終引起癌變[30]。另外，機體可通過自身的解毒機制，如N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等，清除機體內(nèi)的致癌物質(zhì)以及DNA修復機制來保護DNA的穩(wěn)定性。近年來通過基因組關聯(lián)分析證實，吸煙致癌物導致的DNA損傷與細胞色素P450氧化還原酶、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、炎癥相關基因、STKl5基因、DNA修復基因的單核苷酸多態(tài)性相互作用發(fā)揮致癌作用[27, 31-34]。

大量研究證實NMIBC的預后與腫瘤的病理分級、大小、數(shù)目、復發(fā)的次數(shù)有關，有證據(jù)表明吸煙影響膀胱癌的生物學行為，煙草中的致癌物可以誘導基因和表觀基因的改變和不穩(wěn)定性，出現(xiàn)新型和侵襲性更強的膀胱癌亞群[15, 35]。在膀胱癌多階段進展的過程中，吸煙誘導連續(xù)發(fā)生基因的改變產(chǎn)生惡性程度更高的膀胱癌[36]。在肺癌的研究中已證實，煙草中的致癌物可增加分子突變的概率，不僅促進腫瘤的發(fā)生還影響腫瘤進展[30]。近年來關于膀胱癌分子研究表明，膀胱癌發(fā)生發(fā)展有兩種機制存在，引起NMIBC和肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)兩種臨床病理特征有明顯不同的表型，首先，NMIBC的發(fā)生主要與PI3K-AKT-mTOR 信號通路的異常以及酪氨酸激酶受體基因FGFR3與原癌基因HRAS的突變有關，而MIBC主要與抑癌基因p53、CDKN2A、CCND1、CDKN1B和 RB1[37]相關。BRAIT等[38]研究發(fā)現(xiàn)吸煙提取物短時間刺激人類膀胱上皮可以引起PI3K-AKT通路相關基因的改變，而p53基因表達水平并沒有變化。而延長吸煙提取物接觸的時間也許可以誘導P53通路的異常，導致NIMIBC進展為MIBC。最近，MIYATA等[39]發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中，血紅素加氧酶1表達與腫瘤的生長、進展、患者的生存率顯著相關，它通過調(diào)節(jié)細胞增殖、淋巴管生成以及VERF-1、COX-2、MMP-2的表達來發(fā)揮作用，而血紅素加氧酶1表達水平與吸煙強度相關。

另外，已有研究表明卡介苗免疫治療膀胱癌的機制，通過誘導細胞因子介導的免疫反應，增加癌細胞的凋亡[40-42]。而吸煙使接受卡介苗治療的NMIBC患者腫瘤復發(fā)風險升高，這是由于主動吸煙可以損害細胞因子反應、T和B細胞反應、自然殺傷細胞的活動[9, 43]。而長期戒煙所帶來的益處也許是因為減少了損傷效應，改善了修復機制，使機體的自我防御系統(tǒng)恢復[11, 44]。

綜上所述，吸煙致癌物造成DNA損傷與機體內(nèi)自我防御形成平衡機制，長期大量吸煙增加了累積的損傷效應，打破了平衡機制引起細胞功能的異常，最終形成腫瘤的發(fā)生以及惡性程度進一步的增加。而這一過程發(fā)生與機體自我防御機制的遺傳差異有關，包括解毒酶、DNA修復基因、免疫調(diào)節(jié)因子、細胞增殖與凋亡調(diào)控分子等的多態(tài)性有關，造成了吸煙人群中膀胱癌易感性的不同。

4結(jié)語

大量證據(jù)表明吸煙可增加非肌層浸潤性膀胱癌復發(fā)與進展風險，尤其是大量長期吸煙，而戒煙也許可以減輕這種不利影響，但當前仍缺乏前瞻性研究。且吸煙與NMIBC腫瘤特異死亡率、總體死亡率的關系以及吸煙影響膀胱癌預后的機制仍不十分明確，尚有待于進一步深入的研究。

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(編輯王瑋)

收稿日期：2015-09-20修回日期：2015-11-23

基金項目:國家自然科學基金(No.81272836)

通訊作者:姚旭東，教授．E-mail：yaoxudong67@sina.com

作者簡介:毛士玉(1990-)，男(漢族)，碩士研究生．研究方向：膀胱腫瘤．E-mail: maoshiyu1144@sina.com

中圖分類號:R737

文獻標志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.021