郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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The New England Journal of Medicine：Olaparib，前列腺癌精準(zhǔn)治療里程碑

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

關(guān)鍵詞:前列腺癌；Olaparib;卵巢癌

一項(xiàng)重要的新的臨床試驗(yàn)證實(shí)，最初研發(fā)用于治療罹患遺傳性癌癥婦女的一種開(kāi)拓性藥物，也可以讓晚期前列腺癌患者受益。這一試驗(yàn)是前列腺癌治療的一個(gè)里程碑，它第一次證實(shí)了“精準(zhǔn)醫(yī)療”——采取與患者腫瘤特殊遺傳特征相匹配的療法對(duì)前列腺癌有好處。試驗(yàn)結(jié)果最近由英國(guó)癌癥研究院和皇家Marsden NHS信托基金會(huì)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(MATEO J, CARREIRA S, SANDHU S, et al. the New Eng J Med, 2015,373: 1697-1708)上。

olaparib是世界上首個(gè)獲得批準(zhǔn)上市的可遺傳癌癥突變靶向藥物，它是一種PARP抑制劑，去年獲批用于治療患卵巢癌并攜帶遺傳BRCA基因突變的女性。研究證實(shí)它可以讓多達(dá)三分之一的前列腺癌患者受益，其中許多患者沒(méi)有遺傳癌基因，但他們的腫瘤中有DNA修復(fù)缺陷。

在這項(xiàng)稱作TOPARP-A的臨床II期試驗(yàn)中，招募了50例轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者注冊(cè)接受了olaparib(400 mg，一日兩次)治療，之前他們都接受過(guò)多西他賽治療，有49例接受過(guò)阿比特龍或enzalutamide治療，而且有29例接受過(guò)卡巴他賽治療。其中16人(33%)對(duì)olaparib治療有反應(yīng)。有反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)為：客觀標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, version 1.1)或前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA)水平降低50%或血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞從大于或等于5個(gè)/7.5 mL血降低到低于5個(gè)/7.5 mL血。olaparib治療阻止了前列腺癌生長(zhǎng)，導(dǎo)致PSA水平持久下降，血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為貧血(10人，占總體50人的20%)和疲勞(6人，占總體50人的6%)，與之前關(guān)于olaparib的報(bào)道相似。

通過(guò)第二代基因組測(cè)序，這一臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)30%的晚期前列腺癌男性腫瘤DNA修復(fù)系統(tǒng)存在缺陷(如BRCA1/2、ATM、CHEK2等基因缺失或突變)——這些患者尤其對(duì)olaparib反應(yīng)良好。16名攜帶可檢測(cè)DNA修復(fù)突變的患者中，14人對(duì)olaparib反應(yīng)良好——占受益于這一藥物患者的絕大多數(shù)。他們中的大多數(shù)人都患晚期前列腺癌，治療方案有限，其疾病控制時(shí)間比這組患者預(yù)期的時(shí)間要長(zhǎng)得多。全部7例BRCA2缺失(4例雙等位基因體細(xì)胞缺失，3例種系細(xì)胞突變)患者、5例ATM基因異常病人中的4例對(duì)治療有反應(yīng)，生物標(biāo)志物套件的特異性為94%。

這些結(jié)果促成啟動(dòng)臨床試驗(yàn)的第二部分TOPARP-B，讓攜帶可檢測(cè)DNA修復(fù)突變的前列腺癌患者接受olaparib治療。如果結(jié)果是陽(yáng)性的，olaparib可能成為晚期前列腺癌并具有DNA修復(fù)突變的男性患者的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

英國(guó)癌癥研究院和皇家Marsden NHS信托基金會(huì)藥物開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)首席研究員JOHANN DE BONO說(shuō)：“我們的試驗(yàn)標(biāo)志著前列腺癌治療向前邁進(jìn)了重要的一步，證實(shí)olaparib能夠高度有效治療腫瘤中有DNA修復(fù)缺陷的男性。他還證實(shí)了我們可以利用基因組測(cè)序來(lái)檢測(cè)攜帶可靶向突變的前列腺癌，通過(guò)匹配治療與最可能受益的患者來(lái)提供更精準(zhǔn)的癌癥護(hù)理。”

點(diǎn)評(píng)：這一臨床試驗(yàn)的成功不僅為雄激素阻斷、紫杉醇類藥物化療等一線治療方案都已無(wú)效的晚期前列腺癌患者提供了新的治療方法，也是前列腺癌精準(zhǔn)治療的一大進(jìn)步，除了olaparib很有希望在臨床上使用治療DNA修復(fù)缺陷的患者，也必將推動(dòng)前列腺癌基因分型、基因測(cè)序并制定新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

收稿日期：2015-12-06

作者簡(jiǎn)介:郭鵬(1976-)，男(漢族)，教授，博士學(xué)位.研究方向?yàn)槊谀蛳的[瘤的基礎(chǔ)與臨床.E-mail：gupeng661@xjtu.edu.cn

中圖分類號(hào):R737

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.01.017

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