王蔚綜述,杜淵,白雪,楊思進(jìn)審校

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2013級(jí)博士研究生；2瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦病科）

蛭龍活血通瘀膠囊治療腦血管疾病的研究現(xiàn)狀分析

王蔚1綜述,杜淵2,白雪2,楊思進(jìn)2審校

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2013級(jí)博士研究生；2瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦病科）

蛭龍活血通瘀膠囊是博導(dǎo)楊思進(jìn)教授在長(zhǎng)期的臨床治療過(guò)程中，將其治病經(jīng)驗(yàn)加以總結(jié)提煉，經(jīng)過(guò)反復(fù)臨床驗(yàn)證而研發(fā)制成的中藥復(fù)方制劑。該藥依托瀘州醫(yī)學(xué)院及附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦病科，經(jīng)過(guò)前期大量的臨床及實(shí)驗(yàn)研究，目前作為院內(nèi)制劑被廣泛的應(yīng)用于臨床心腦血管疾病的治療。該藥由黃芪、桂枝、大血藤、地龍、水蛭等藥物組成，全方具有益氣祛痰、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、養(yǎng)血祛風(fēng)之效。在臨床歷經(jīng)10余年疾病的治療運(yùn)用，深受廣大患者和醫(yī)務(wù)人員的好評(píng)，在對(duì)相關(guān)疾病的防治方面發(fā)揮出了獨(dú)特的療效?，F(xiàn)已證實(shí)，該藥對(duì)諸多腦血管疾病具有良好療效，并部分揭示了其有關(guān)的藥理作用機(jī)制。本文將對(duì)蛭龍活血通瘀膠囊治療腦血管疾病的有關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)研究現(xiàn)狀作總結(jié)分析，進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，以便為該藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究奠定基礎(chǔ)和提供參考。

1 缺血性卒中

1.1 臨床觀察研究

廖慧玲等[1]觀察蛭龍活血通瘀膠囊治療200例腦梗死患者的臨床療效，得出該藥總有效率為82.5%，具有補(bǔ)氣活血，通經(jīng)活絡(luò)的功效。馬驥等[2]觀察該藥治療風(fēng)痰瘀阻型急性腦梗死的臨床療效，結(jié)果治療后觀察組療效(有效率93.33%)優(yōu)于對(duì)照組(有效率76.67%)，治療后兩組CSS、NIHSS、BI、MRS評(píng)分均有不同程度改善，觀察組CSS及BI評(píng)分改善較對(duì)照組顯著，觀察組治療后口舌歪斜、頭暈?zāi)垦?、痰多而粘、舌象等癥狀均有改善，且優(yōu)于對(duì)照組，表明蛭龍活血通瘀膠囊能有效改善神經(jīng)功能缺損評(píng)分及中醫(yī)證候療效。張德綢等[3]通過(guò)臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，該藥治療后患者的ESS、ADL評(píng)分情況有所改善，患者血清VEGF、CRP含量有所降低，表明該藥對(duì)急性腦梗死具有腦保護(hù)作用。羅鋼等[4]觀察蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)急性腦梗死患者血脂、血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮分泌功能的影響，該藥可使患者總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇明顯降低，全血黏度（高切、低切值）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血沉、血小板聚集率和纖維蛋白原明顯下降，ET、TXB2、PAI-1顯著降低，并使ET/NO比值顯著降低，t-PA/PAI比值顯著增高，表明該藥能有效降低血脂，改善血液流變學(xué)指標(biāo)和血管內(nèi)皮分泌功能失調(diào)。白雪等[5]觀察蛭龍活血通瘀膠囊聯(lián)合中醫(yī)辨證治療缺血性中風(fēng)急性期患者的臨床療效，結(jié)果治療前后患者CSS、NIHSS、BI和MRS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中CSS、MRS評(píng)分明顯降低，表明在辨證論治基礎(chǔ)上配合使用蛭龍活血通瘀膠囊能明顯提高缺血性中風(fēng)急性期患者臨床療效，在改善神經(jīng)功能缺損方面具有積極意義。另一研究[6]觀察蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)短暫性腦缺血患者TCD、血流變學(xué)及血脂的影響，結(jié)果表明該藥治療TIA療效較為滿意，能有效降低血脂、改善血液流變學(xué)指標(biāo)，使MCA、VA和BA的Vm、PI不同程度改善，證明該藥能夠改善大腦主要?jiǎng)用}的供血情況。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

廖慧玲等[7]觀察該藥對(duì)氣虛血瘀缺血性中風(fēng)大鼠血液流變學(xué)的影響，結(jié)果可使全性黏度(高、中、低切)、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、血沉明顯下降，表明該藥治療缺血性中風(fēng)具有確切療效。尹思源等[8]觀察該藥對(duì)缺血性中風(fēng)大鼠模型血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能的影響，結(jié)果該藥能升高t-PA活性，降低PA I活性，使大鼠血清NO含量升高，血漿ET、TXB2含量下降，6-keto-PGF1α含量升高，提示對(duì)缺血性中風(fēng)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能確有顯著調(diào)節(jié)作用。白雪等[9]研究蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制，與模型組相比該藥物治療組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀減輕，血清IL-6、TNF-α、ET含量下降，NO含量上升，表明蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)大鼠局灶性腦缺血再灌注具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。通過(guò)觀察蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈缺血再灌注模型的影響，研究證實(shí)[10]，蛭龍活血通瘀膠囊能使模型大鼠神經(jīng)體征評(píng)分值降低，縮小缺血范圍，降低缺血程度，大鼠腦組織GDNF蛋白表達(dá)明顯升高，病變的腦組織得到明顯地改善，減少缺血區(qū)神經(jīng)元的死亡，有明顯的保護(hù)作用。葉麗莎等[11]研究發(fā)現(xiàn)該藥能使模型大鼠腦血栓重量、梗死面積降低，另一研究[12]證實(shí)，該藥顯著降低腦缺血再灌注大鼠血清IL-1含量，明顯升高IL-10和NOS含量，對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷有明顯的保護(hù)作用。羅鋼等[13]探討蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)大鼠急性腦梗死缺血/再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)該藥能使神經(jīng)細(xì)胞凋亡指數(shù)下降，上調(diào)Bcl-2基因的表達(dá)，抑制Caspase-3基因表達(dá)，表明蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)急性腦梗死引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡有明顯抑制作用，其機(jī)制可能與上調(diào)Bcl-2，抑制Caspase-3有關(guān)。

2 其他腦血管疾病實(shí)驗(yàn)研究

楊云芳等[14]研究蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)大鼠腦出血后神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血腫周圍腦組織形態(tài)學(xué)和含水量的動(dòng)態(tài)變化的干預(yù)作用，結(jié)果顯示該藥能使腦缺血大鼠神經(jīng)體征評(píng)分降低，減輕神經(jīng)細(xì)胞腫脹變性，明顯降低腦含水量。在對(duì)腦出血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡及PAR-1表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化及蛭龍活血通瘀膠囊的干預(yù)作用研究中，結(jié)果顯示該藥物組凋亡細(xì)胞與PAR-1表達(dá)均明顯下降，證實(shí)該藥對(duì)腦出血大鼠具有明顯的腦保護(hù)作用，且存在一定量效關(guān)系[15]。進(jìn)一步研究蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)腦出血大鼠神經(jīng)細(xì)胞相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)，該藥使腦出血大鼠凋亡蛋白Bax表達(dá)降低，Bcl-2表達(dá)升高，表明該藥能夠促進(jìn)Bcl-2表達(dá)，并抑制Bax表達(dá)，以減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[16]。通過(guò)觀察大鼠腦出血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡與HIF-1α表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化及蛭龍活血通瘀膠囊的干預(yù)作用，證實(shí)該藥能促進(jìn)腦出血大鼠HIF-1α表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡[17]。李衛(wèi)萍等[18]研究蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)血管性癡呆大鼠氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用，采用Morris水迷宮測(cè)大鼠認(rèn)知功能，并用活血鼻塞法測(cè)定皮層中MDA、SOD含量及GSHPX的活力，HE染色，光鏡觀察海馬神經(jīng)元損傷情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥可使大鼠逃避潛伏期明顯縮短，在平臺(tái)象限停留的時(shí)間及跨越虛擬平臺(tái)的次數(shù)明顯增加，GSH-PX、SOD活性明顯提高，MDA含量明顯下降，并對(duì)海馬神經(jīng)元缺血有不同程度改善，表明蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷具有較好的保護(hù)作用。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，前期的諸多臨床觀察研究均表明蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、血管性癡呆等常見(jiàn)腦血管疾病具有良好的臨床療效，能夠提高患者的治愈率，改善癥狀，在一定程度上提高患者的生存和生活質(zhì)量。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也初步證實(shí)，該藥能對(duì)腦缺血再灌注損傷以及腦出血后腦組織損傷產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。如該藥能夠減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡，能使腦出血大鼠血腫面積縮小，使腦缺血及出血性損傷過(guò)后，模型動(dòng)物的神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分得到改善等。并且進(jìn)一步的研究證明，該藥可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)的Bcl-2、Bax等蛋白，對(duì)腦出血后神經(jīng)細(xì)胞凋亡起到改善作用，通過(guò)調(diào)節(jié)Caspase-3和Bcl-2基因的表達(dá)發(fā)揮改善腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，該藥能影響腦梗死患者血清VEGF、CRP含量，改善患者血脂、血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮分泌功能，對(duì)腦缺血模型大鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能確有顯著調(diào)節(jié)作用，影響腦缺血性損傷模型大鼠炎癥因子的含量，從多途徑，多靶點(diǎn)作用，發(fā)揮該藥的神經(jīng)保護(hù)作用。在對(duì)血管性癡呆研究中，證實(shí)該藥還能夠通過(guò)減輕氧化應(yīng)激損傷使海馬神經(jīng)元缺血得到改善。蛭龍活血通瘀膠囊已于2011年獲中華人民共和國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利。但是，回顧和總結(jié)前期研究，可以發(fā)現(xiàn)，蛭龍活血通瘀膠囊的有關(guān)臨床觀察性研究，目前尚缺乏更具說(shuō)服力的大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照盲法試驗(yàn)，雖然可以從一定范圍內(nèi)證實(shí)該藥的有效性，但仍然需要進(jìn)一步對(duì)該藥臨床研究進(jìn)行更科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并逐步開(kāi)展該藥的多中心臨床觀察研究，還需對(duì)該藥的有效性和前期所研究疾病的治療作用進(jìn)行觀察研究。在對(duì)該藥的藥物作用機(jī)制的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面，雖已證實(shí)能從腦血管疾病發(fā)病機(jī)制的多個(gè)不同環(huán)節(jié)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用，但是腦血管疾病的致病機(jī)制較為復(fù)雜，而中藥，尤其是中成藥制劑的藥理學(xué)作用機(jī)制相應(yīng)的，對(duì)比單味中藥或單體成分也更加復(fù)雜，因此，仍然有必要繼續(xù)深入探尋該中藥復(fù)方制劑對(duì)腦血管疾病起效的其他作用機(jī)制，對(duì)其主要組成藥物及有效成分提取后的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究及藥物配伍有關(guān)的藥效學(xué)研究的開(kāi)展將進(jìn)一步揭示該藥的藥理作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面，目前僅僅從動(dòng)物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方面進(jìn)行了研究，還缺乏與藥物機(jī)制體內(nèi)研究相對(duì)應(yīng)的體外實(shí)驗(yàn)研究。另外，從傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論上講，蛭龍活血通瘀膠囊全方具有益氣祛痰、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、養(yǎng)血祛風(fēng)的功效，在對(duì)不同腦血管疾病的治療中，研究證實(shí)均能起到滿意的治療作用，說(shuō)明了中醫(yī)學(xué)“異病同治”的科學(xué)性。據(jù)此，可以進(jìn)一步開(kāi)展該藥在腦血管及神經(jīng)系統(tǒng)其它疾病的治療作用及藥物機(jī)制研究，選擇具有相同的中醫(yī)證侯特點(diǎn)及西醫(yī)相同致病機(jī)制的疾病進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，逐步開(kāi)展臨床觀察研究，拓展該藥的臨床應(yīng)用范圍，將有助于該藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究。總之，蛭龍活血通瘀膠囊在臨床應(yīng)用研究及實(shí)驗(yàn)研究方面尚存在較大的研究空間，該藥治療疾病的臨床療效驗(yàn)證研究及藥理學(xué)機(jī)制研究具有進(jìn)一步擴(kuò)大和深入研究的價(jià)值。

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13.羅鋼,白雪,楊思進(jìn).蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)大鼠急性腦梗死缺血/再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因表達(dá)的影響[J].2010年國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病重點(diǎn)研究室建設(shè)研討會(huì)即中風(fēng)病科研成果推廣交流會(huì)論文匯編,2010：366-372.

14.楊云芳，白雪，趙立志,等.蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)腦出血大鼠神經(jīng)功能評(píng)分與腦水腫的影響[J].河南中醫(yī),2012,32(6)：700-702.

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16.楊云芳，黃江，白雪,等.蛭龍活血通瘀膠囊對(duì)腦出血大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡與Bax、Bcl-2蛋白表達(dá)的作用研究[J].四川中醫(yī),2013,31(11)：44-47.

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（2015-07-15收稿）

R543

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.01.023

王蔚(1983-)，女，博士,主治醫(yī)師。E-mail:369070248@qq.com