周方元 綜述 李 艷 審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢市 430060，E-mail：z184546159@icloud.com)

綜 述

唾液酸在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究進(jìn)展▲

周方元 綜述 李 艷 審校

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，武漢市 430060，E-mail：z184546159@icloud.com)

血清唾液酸的濃度與炎癥的狀態(tài)密切相關(guān)，而動(dòng)脈粥樣硬化(AS)現(xiàn)被認(rèn)為是一種慢性炎癥性病變，二者的關(guān)系已受到廣泛關(guān)注。唾液酸具有包括細(xì)胞間信息傳遞在內(nèi)的多種作用，并從不同方面影響AS進(jìn)程。本文就唾液酸在AS中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為唾液酸與AS的關(guān)系研究提供參考。

動(dòng)脈粥樣硬化；唾液酸；綜述

唾液酸是酸性糖復(fù)合物末端的九碳單糖，于20世紀(jì)70年代在病毒感染的成纖維細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[1]。唾液酸在細(xì)胞表面的相互作用中起著重要作用[2]，保護(hù)細(xì)胞膜不被蛋白水解酶水解[3]，促進(jìn)細(xì)胞黏附[4]。動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種慢性炎癥性病變，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡可增加AS斑塊形成的速度和不穩(wěn)定性[5-6]。有關(guān)唾液酸在AS中的作用研究越來越廣泛，本文對(duì)其研究進(jìn)展綜述如下。

1 唾液酸的生物學(xué)特征

1.1 唾液酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 目前的研究已確定唾液酸共有50種以上的天然衍生物，其核心結(jié)構(gòu)總共有4種：酮基-脫氧壬酮糖酸、N-羥乙酰神經(jīng)氨酸(N-glycolylneuraminic acid，Neu5Gc)、神經(jīng)氨酸和N-乙酰神經(jīng)氨酸(N-acetylneuraminic acid，Neu5Ac)，見圖1。在人體內(nèi)唾液酸以Neu5Ac的結(jié)構(gòu)為主，而正常組織中一般不存在Neu5Gc[7]，當(dāng)體內(nèi)Neu5Gc水平達(dá)到一定量時(shí)，則表明機(jī)體可能處于炎癥[8]或腫瘤[9]等病理狀態(tài)。唾液酸在體內(nèi)主要是以游離唾液酸、聚唾液酸、唾液酸衍生物和唾液酸同系物存在，通常是位于糖蛋白、糖脂等糖綴合物的非還原末端；根據(jù)其與次末端的其他唾液酸、半乳糖或者N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine，GalNAc)的位置關(guān)系，可以將唾液酸的連接方式，亦即唾液酸化作用的方式分為α-2，3、α-2，6和α-2，8[10]，見圖2。不同的唾液酸化狀態(tài)分布的特點(diǎn)不同，對(duì)糖蛋白或糖脂的功能影響也不同。

圖1 唾液酸的4種核心結(jié)構(gòu)

圖2 3種唾液酸化方式

注：唾液酸通過不同的糖苷鍵連接到糖蛋白或糖脂的糖鏈上，其中最常見的類型為與半乳糖殘基的α-2，3連接方式(上)、與部分半乳糖或GalNAc的α-2，6連接方式(中)以及與其他唾液酸的α-2，8連接方式(下)。

1.2 唾液酸的表達(dá)特性 唾液酸作為各種糖蛋白、糖脂的非還原性末端，廣泛存在于各種細(xì)胞的表面和組織中。細(xì)胞表面適量的唾液酸，對(duì)于維護(hù)細(xì)胞表面功能有著重要作用[11-12]。位于內(nèi)皮細(xì)胞膜上的唾液酸，不但可以用于細(xì)胞間的信息傳遞，還可以作為某些物質(zhì)的受體被識(shí)別。例如整合素αvβ3，當(dāng)其被精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid，RGD)重復(fù)序列識(shí)別后，其自身所含的唾液酸可以協(xié)助調(diào)節(jié)整合素誘發(fā)的細(xì)胞黏附，并激活下游通路粘著斑激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和再生，去除整合素上的唾液酸后，這些作用都將被顯著抑制[13]。位于紅細(xì)胞表面的唾液酸，不僅可以阻止紅細(xì)胞聚集，其對(duì)于紅細(xì)胞的生存也具有重要意義。隨著人年齡的增加，循環(huán)中的紅細(xì)胞表面唾液酸含量將不斷下降。研究表明，經(jīng)過唾液酸重塑的老化紅細(xì)胞，可以重新恢復(fù)至年輕人紅細(xì)胞的功能狀態(tài)，并且可以延長紅細(xì)胞的壽命[14]。其他各種細(xì)胞表面的唾液酸，對(duì)于細(xì)胞自身或細(xì)胞與其他細(xì)胞、蛋白質(zhì)等的相互作用也有重要影響。

2 唾液酸診斷AS相關(guān)疾病的初步探討

AS是冠心病(coronary heart disease，CHD)等疾病的病理基礎(chǔ)，AS斑塊的發(fā)展程度直接影響缺血性心臟病的嚴(yán)重程度。2014年調(diào)查顯示，中國缺血性心臟病的死亡率高居全球第二[15]。由于城市化后居民肥胖水平增高、壽命延長等因素，預(yù)計(jì)到2025年將會(huì)有80%～90%的心血管疾病發(fā)生在低收入和中等收入國家[16]。目前CHD的明確診斷主要依靠有創(chuàng)的冠狀動(dòng)脈造影，對(duì)CHD的早期診斷仍然缺乏有效的方法和指標(biāo)。研究表明急性心肌梗死患者的血清總唾液酸(total sialic acid，TSA)和脂質(zhì)結(jié)合唾液酸水平較正常人顯著升高，并且在梗死后3 d內(nèi)，血清TSA和脂質(zhì)結(jié)合唾液酸水平呈上升趨勢[17]。因而早期聯(lián)合檢測血清唾液酸或可用于診斷CHD，以及評(píng)估CHD的嚴(yán)重程度。

3 唾液酸在AS中的主要作用

3.1 唾液酸在組織碎片清除中的作用 沉積在AS斑塊內(nèi)的唾液酸能夠促進(jìn)膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集、三磷酸腺苷分泌和血小板黏附在固定膠原蛋白上的過程，這一作用主要是通過唾液酸對(duì)膠原蛋白連接整合素α2β1的影響而實(shí)現(xiàn)[18]。此外，唾液酸對(duì)其他蛋白質(zhì)的相關(guān)功能也有影響，例如乳凝集素作為橋梁分子可以提高巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的能力，其一方面結(jié)合凋亡細(xì)胞上的磷脂酰絲氨酸位點(diǎn)[18-20]，另一方面通過其RGD重復(fù)序列結(jié)合巨噬細(xì)胞膜上的整合素，以自身為橋梁促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞。在這一過程中，不僅整合素上的唾液酸參與RGD重復(fù)序列結(jié)合整合素后下游信號(hào)的觸發(fā)[13]，而且乳凝集素自身的唾液酸，對(duì)于乳凝集素的功能狀態(tài)也有重要影響。在AS斑塊的形成過程中，組織碎片的積累是主要因素，一方面游離的唾液酸自身是促進(jìn)AS斑塊形成的一個(gè)重要因素，另一方面糖蛋白上的唾液酸殘基在乳凝集素這類分子發(fā)揮促凋亡細(xì)胞清除功能中起到重要的協(xié)同作用。

3.2 唾液酸與炎癥的關(guān)系 血清TSA水平與腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6等炎性因子的水平呈正相關(guān)[21-22]，這說明血清TSA與機(jī)體的炎癥狀態(tài)密切相關(guān)。機(jī)體在發(fā)生損傷或炎癥時(shí)，白細(xì)胞會(huì)聚集在炎癥部位，吞噬細(xì)菌后的白細(xì)胞破裂崩解，其表面的大量唾液酸將釋放入血，這是感染時(shí)機(jī)體血清TSA升高的一個(gè)重要原因，而這又對(duì)正常組織造成損害，從而引起某些慢性炎癥。AS自身也是一個(gè)慢性炎癥過程，AS斑塊促發(fā)的炎癥反應(yīng)可以進(jìn)一步促進(jìn)白介素-6和TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，刺激肝臟大量合成和分泌富含唾液酸的糖蛋白，加速AS進(jìn)程。這提示血清TSA可作為AS促發(fā)的炎癥反應(yīng)的一個(gè)持續(xù)性標(biāo)志物。

3.3 唾液酸與血管再生 AS的始動(dòng)因素來源于血管內(nèi)皮損傷。血管再生不僅對(duì)延緩AS斑塊的形成具有重要，也是治療AS相關(guān)疾病，特別是急性心肌梗死的新途徑。唾液酸可以通過協(xié)助某些整合素，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞再生[13]，這是血管再生的基礎(chǔ)。另有研究表明，在抗血管內(nèi)皮生長因子治療敏感的腫瘤細(xì)胞表面，表現(xiàn)出高水平的α-2，6形式的唾液酸化，這有助于防止促腫瘤血管生成因子半乳糖凝集素的結(jié)合，從而發(fā)揮抗血管生成作用，并且去除表面α-2，6形式的唾液酸后，會(huì)消除抗血管內(nèi)皮生長因子作用[23]。這提示細(xì)胞表面α-2，6形式的唾液酸對(duì)于血管的生成有著抑制作用?？梢?，不同部位的唾液酸對(duì)于血管再生表現(xiàn)出不同的作用。

3.4 唾液酸對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的作用 機(jī)體處于高唾液酸水平時(shí)，體內(nèi)的唾液酸酶的活性和含量也會(huì)相應(yīng)提高。研究發(fā)現(xiàn)，人質(zhì)膜型唾液酸酶3可能參與了血管內(nèi)膜增厚[24]，而血管內(nèi)膜增厚是AS發(fā)展的早期階段。研究還發(fā)現(xiàn)，人質(zhì)膜型唾液酸酶3基因的過表達(dá)，會(huì)抑制TNF-α誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶9，并且抑制TNF-α誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶9啟動(dòng)子活性[24]，而基質(zhì)金屬蛋白酶9不僅對(duì)血管中膜平滑細(xì)胞的遷移、增殖和凋亡有著重要作用，而且對(duì)于AS斑塊處的血管重建、斑塊不穩(wěn)定性等都有著重要作用[25]。

4 展 望

唾液酸作為乳凝集素等糖蛋白的非還原末端，在人體組織內(nèi)廣泛表達(dá)，在AS發(fā)生發(fā)展的不同階段中發(fā)揮著重要作用。唾液酸可在體外檢測，方法便捷、微創(chuàng)，耗時(shí)短，血清TSA水平升高對(duì)與AS相關(guān)疾病的診斷和預(yù)后評(píng)估具有一定的潛在價(jià)值。但目前仍缺乏多中心大樣本的研究，對(duì)于唾液酸與CHD相關(guān)的各種病理生理過程的關(guān)系和機(jī)制尚未完全明確，隨著研究的深入，唾液酸的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測和臨床應(yīng)用等能得到進(jìn)一步拓展。

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國家自然科學(xué)基金(81572069)

周方元(1989～)，男，博士，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機(jī)制。

李艷(1961～)，女，博士，教授，研究方向：冠心病的診斷與發(fā)病機(jī)制，E-mail：yanlitf1120@163.com。

R 541.4

A

0253-4304(2016)09-1272-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.09.23

2016-05-19

2016-07-28)