譚 媛

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科，桂林市 541001，E-mail：tanyuanguaiguai@126.com)

論著·臨床研究

咖啡因?qū)Τ掷m(xù)肺動脈高壓新生兒血漿降鈣素基因相關(guān)肽水平及肺動脈壓力的影響▲

譚 媛

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒科，桂林市 541001，E-mail：tanyuanguaiguai@126.com)

目的 探討咖啡因?qū)Τ掷m(xù)肺動脈高壓(PPHN)新生兒血漿降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)水平及肺動脈壓力的影響。方法 將52例PPHN患兒隨機分為咖啡因治療組及對照組各26例， 對照組給予臨床常規(guī)治療，咖啡因組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予咖啡因靜脈治療，分別在用藥前、用藥第3天及第7天采集靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附劑測定法檢測血漿CGRP水平，并通過彩色多普勒超聲診斷儀測定其肺動脈壓力。結(jié)果 治療后咖啡因組血漿CGRP水平明顯高于對照組(P<0.05)；咖啡因組血漿CGRP水平隨著時間的延長而升高，對照組血漿CGRP水平隨著時間的延長而降低(P<0.05)。治療后咖啡因組肺動脈壓力明顯低于對照組(P<0.05)；兩組肺動脈壓力有隨著時間變化的趨勢(P<0.05)，其中咖啡因組的肺動脈壓力隨觀察時間的延長而降低。結(jié)論 咖啡因可能通過促進(jìn)CGRP表達(dá)來達(dá)到降低肺動脈壓力的效果，其可作為治療PPHN的輔助藥物。

肺動脈高壓；新生兒；咖啡因；降鈣素基因相關(guān)肽；肺動脈壓力

新生兒持續(xù)肺動脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是指由于多種病因引起新生兒出生后肺循環(huán)壓力和阻力正常下降障礙，動脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔水平右向左分流持續(xù)存在所致新生兒持續(xù)缺氧和發(fā)紺的一種病理狀態(tài)。PPHN患兒最終常因代謝紊亂和呼吸衰竭而死亡，PPHN是新生兒臨床常見危重急癥。血漿降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是一種舒血管活性多肽，具有較強的擴血管作用，研究表明，CGRP濃度與肺動脈平均壓呈負(fù)相關(guān)[1]?？Х纫蚓哂兴沙谄交?、舒張血管等作用。本研究給予PPHN患兒枸櫞酸咖啡因維持治療，并檢測其血漿CGRP水平，旨在探討應(yīng)用咖啡因輔助治療PPHN患兒的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月至2015年11月桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒ICU收治的PPHN患兒52例。所有患者均符合PPHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)出生24 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸急促，面色青紫；(2)低氧血癥持續(xù)存在，且常規(guī)吸氧不能緩解，血氣分析示；PaO2<50 mmHg；(3)心臟彩超：肺動脈壓力>30 mmHg，且有血液自動脈導(dǎo)管或卵圓孔右向左分流。排除標(biāo)準(zhǔn)：青紫型先天性心臟病者。52例患兒按隨機數(shù)字表法分為兩組：枸櫞酸咖啡因治療組26例，男17例、女9例，胎齡(36.36±2.11)周，出生體重(2.6±0.26)kg，用藥前血漿CGR水平為(185.253±58.681)pg/ml，肺動脈壓力為(63.68±8.56)mmHg；對照組26例，男15例、女11例，胎齡(36.85±2.38)周，出生體重(2.75±0.29)kg，用藥前血漿CGR水平為(179.28±62.54)pg/ml，肺動脈壓力為(62.89±9.54)mmHg。兩組在性別、胎齡、出生體重、用藥前血漿CGR水平及肺動脈壓力等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有病例均征得患兒家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組給予臨床常規(guī)治療，包括抗生素預(yù)防感染、使用多巴胺和多巴酚丁胺提升循環(huán)系統(tǒng)血壓以抗衡肺動脈壓過高，呼吸衰竭嚴(yán)重者給予呼吸機治療。咖啡因組在臨床常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予枸櫞酸咖啡因治療，首劑予負(fù)荷量20 mg/kg，靜脈滴注1 h，24 h后予維持量5 mg/kg，靜脈滴注1 h。

1.3 檢測指標(biāo) (1)血漿CGRP的測定：于用藥第1天(用藥前)及用藥第3天、第7天分別抽取患兒外周靜脈血2 ml注入乙二胺四乙酸抗凝試管中混勻，1 000 r/min離心30 min去除顆粒，置于-70℃低溫冷凍冰箱凍存待檢。血漿CGRP濃度的測定采用酶聯(lián)免疫法，嚴(yán)格按人CGRP 酶聯(lián)免疫吸附實驗檢測試劑盒(上海博研生物公司；批號：BYS10839B)說明書操作。(2)肺動脈壓力的測定：于用藥第1天(用藥前)、第3天、第7天分別通過彩色多普勒超聲診斷儀測定肺動脈壓力。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以(x±s)表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，重復(fù)測量資料的比較采用重復(fù)測量方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血漿CGRP比較 兩組血漿CGRP水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=16.325，P組間<0.001)，治療后咖啡因組血漿CGRP水平明顯高于對照組；咖啡因組血漿CGRP水平隨著時間的延長而升高，對照組血漿CGRP水平隨著時間的延長而降低(F時間=102.823，P時間<0.001)；兩組患者療效與時間之間存在交互效應(yīng)(F交互=352.487，P交互<0.001)。見表1。

表1 兩組血漿CGRP濃度的比較(x±s，pg/ml)

2.2 兩組肺動脈壓力的比較 兩組肺動脈壓力比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F組間=14.458，P組間<0.001)，治療后咖啡因組肺動脈壓力明顯低于對照組；兩組肺動脈壓力有隨著時間變化的趨勢(F時間=253.524，P時間<0.001)，其中咖啡因組的肺動脈壓力隨觀察時間的延長而降低；兩組患者療效與時間之間存在交互效應(yīng)(F交互=222.197，P交互<0.001)。見表2。

表2 兩組肺動脈壓力的比較 (x±s，mmHg)

3 討 論

新生兒PPHN臨床上表現(xiàn)為持續(xù)低氧血癥、呼吸窘迫、嚴(yán)重酸中毒，其死亡率及致殘率均高，患兒常常最終因低氧性呼吸衰竭及代謝紊亂而死亡，存活患兒常遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。有研究表明新生兒PPHN的死亡率高達(dá)39.5%，而存活者常存在癲癇、言語障礙、聽力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3-4]。目前新生兒PPHN的治療原則是在治療原發(fā)病基礎(chǔ)上，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并給予機械通氣[5]。新生兒PPHN發(fā)病機制為肺血管反應(yīng)不全、肺血管發(fā)育不良和肺血管適應(yīng)不良。由于多數(shù)新生兒PPHN由于肺血管適應(yīng)不良所致，血管舒張因子和收縮物質(zhì)的失衡在其發(fā)生中起了重要作用，其肺血管壓力升高是可逆的，所以可通過藥物治療緩解。因此目前血管活性物質(zhì)為新生兒PPHN的研究熱點之一[6]。

CGRP是具有較強舒張血管作用的一種舒血管活性多肽，其舒血管機制與一氧化氮有關(guān)[7]，可能在肺動脈高壓的形成與發(fā)展中起了重要的作用。研究顯示肺動脈及股靜脈血漿CGRP水平均與平均肺動脈壓水平呈負(fù)相關(guān)，檢測CGRP可作為判斷肺動脈壓力程度的參考指標(biāo)[7-8]，因此，對新生兒PPHN患兒血漿CGRP水平，以及應(yīng)用藥物治療時所引起血漿CGRP水平變化的研究，對探討藥物輔助治療PPHN的療效有重要意義。

咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類藥物，最早因其神經(jīng)興奮作用，而用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)咖啡因還具有：提高撤機成功率、減少支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率、減少動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生率、減少低氧血癥及減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥等作用[9-10]。并有研究表明咖啡因刺激脊髓釋放CGRP可能會影響許多神經(jīng)的反射活動[11]。因此本研究對部分PPHN患兒予以枸櫞酸咖啡因維持治療，結(jié)果顯示，治療后咖啡因組肺動脈壓力明顯低于對照組(P<0.05)，且咖啡因組的肺動脈壓力隨觀察時間的延長而降低(P<0.05)，咖啡因組肺動脈壓力下降較對照組更為明顯，提示咖啡因具有輔助降低肺動脈壓力的作用。而治療后咖啡因組血漿CGRP水平明顯高于對照組(P<0.05)；咖啡因組血漿CGRP水平隨著時間的延長而升高，但對照組血漿CGRP水平隨著時間的延長而降低(P<0.05)，這提示咖啡因可能通過促使CGRP的釋放，使血管舒張，從而起到降低肺動脈壓力的目的。

綜上所述，咖啡因可作為治療肺動脈高壓的輔助藥物，其可能通過促進(jìn)CGRP表達(dá)來達(dá)到降低肺動脈壓力的目的。但咖啡因使用的具體時間、劑量及有無副作用，有待進(jìn)一步研究。

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Effect of caffeine on plasma level of calcitonin gene-related peptide and pulmonary arterial pressure in persistent pulmonary hypertension of the newborn

TANYuan

(DepartmentofNeonatology,theAffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin541001,China)

Objective To explore the effect of caffeine on the plasma level of calcitonin gene-related peptide(CGRP) and pulmonary arterial pressure in persistent pulmonary hypertension of the newborn(PPHN).Methods Fifty-two neonates with PPHN were randomly divided into caffeine group and control group,with 26 cases in each group.The control group received routine therapy,and the caffeine group was administered intravenously caffeine on the basis of routine therapy.Before treatment,on the 3rd and 7th day of treatment,the plasma level of CGRP was detected using enzyme-linked immunosorbent assay,and the pulmonary arterial pressure was measured by color Doppler ultrasound.Results The plasma level of CGRP in the caffeine group was significantly higher than that in the control group after treatment(P<0.05).The plasma level of CGRP in the caffeine group increased over time,but the level in the control group decreased over time(P<0.05).The pulmonary arterial pressure in the caffeine group was significantly lower than that in the control group after treatment(P<0.05).The pulmonary arterial pressure of both groups tended to change over time(P<0.05),and the pulmonary arterial pressure in the caffeine group decreased over time.Conclusion Caffeine may lower the pulmonary arterial pressure by promoting the expression of CGRP,and it can become the complementary medicine for PPHN. 【Key words】 Persistent pulmonary hypertension,Newborn,Caffeine,Calcitonin gene-related peptide,Pulmonary arterial pressure

廣西高?？茖W(xué)技術(shù)研究項目(KY2015LX260)

譚媛(1982～)，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：新生兒。

R 722.1

A

0253-4304(2016)06-0785-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.06.09

2016-02-04

2016-04-22)