霍毅中 褚 燕 李瑞冰 張?jiān)茲?郭立新 劉林力

論著·臨床研究

環(huán)磷酰苷葡胺預(yù)處理對(duì)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)冠心病患者的心肌保護(hù)作用▲

霍毅中1褚 燕2李瑞冰1張?jiān)茲?郭立新1劉林力3

付長(zhǎng)江1賀 焱1宋計(jì)平1王繼宏1張俊彪1張 倩1

(1 河北省邢臺(tái)市第三醫(yī)院心臟外科，邢臺(tái)市 054000，E-mail：box2130209@163.com；

2 邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，邢臺(tái)市 054000；3 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟外科，邢臺(tái)市 050000)

目的 評(píng)價(jià)術(shù)前環(huán)磷腺苷葡胺(MAC)預(yù)處理對(duì)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)的冠心病患者的心肌保護(hù)作用。方法 將96例擇期行CABG的冠心病患者分為MAC組50例和對(duì)照組46例，在麻醉誘導(dǎo)成功后GABG前，MAC組給予靜脈輸注環(huán)磷腺苷葡胺，對(duì)照組給予等量生理鹽水。分別于術(shù)后30 min、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h檢測(cè)兩組患者的磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(cTNI)水平。結(jié)果 MAC組的CK-MB及cTNI水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組在不同時(shí)間點(diǎn)的CK-MB及cTNI水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中對(duì)照組的CK-MB水平在術(shù)后6 h最高，術(shù)后24 h下降，而MAC組CK-MB水平在術(shù)后30 min最高，術(shù)后6 h即下降；對(duì)照組的cTNI水平在術(shù)后24 h最高，術(shù)后48 h下降，而MAC組cTNI水平在術(shù)后6 h最高，術(shù)后24 h即下降。結(jié)論 在CAGB中，環(huán)磷酰苷葡胺預(yù)處理可以減輕心肌損傷。

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。还跔顒?dòng)脈旁路移植術(shù)；環(huán)磷腺苷葡胺；心肌保護(hù)

藥物預(yù)處理是心肌保護(hù)的重要方法之一，多項(xiàng)研究表明在心臟瓣膜置換術(shù)中，環(huán)磷腺苷葡胺(meglumine adenosine cyclophosphate，MAC)具有良好的心肌保護(hù)作用[1-2]，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)是治療冠心病重要方法之一，尤其是3支病變乃至多支病變的患者，搭橋手術(shù)更是首選的方法。但有關(guān)在CABG術(shù)中環(huán)磷腺苷葡胺對(duì)心肌的保護(hù)作用報(bào)道很少。 本研究對(duì)冠心病患者接受CABG術(shù)前給予環(huán)磷腺苷葡胺預(yù)處理，探討其對(duì)心肌的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年12月至2015年6月收治的冠心病3支病變患者96例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組46例、MAC組50例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1979年國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織制定的《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]，冠脈造影診斷結(jié)果顯示前降支+回旋支+右冠脈病變，病變血管狹窄程度均>70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)左主干嚴(yán)重病變者；(2)嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全者；(3)急診手術(shù)者；(4)近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)心肌梗死者；(5)左室射血分?jǐn)?shù)<35%者。兩組患者術(shù)前肌鈣蛋白均<0.1 μg/L，兩組年齡、性別、身高、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、體重、術(shù)前肌酸激酶同工酶(creatinine kinase isoenzyme MB，CK-MB)及心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTNI)水平、糖尿病病史等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 主要儀器 全自動(dòng)生化分析儀AU2700(日本奧林巴斯公司)，Nano-Checker 710肌鈣蛋白測(cè)量?jī)x(美國(guó)Nano-Ditech公司)，STOCKERT S-Ⅲ體外循環(huán)機(jī)(德國(guó)SORIN公司)。

1.3 方法 兩組患者手術(shù)指征明確，擇期行CABG，所有手術(shù)均由同一組外科醫(yī)生完成。選擇全麻，平臥位，均采用胸骨正中切口，常規(guī)取左乳內(nèi)動(dòng)脈，同時(shí)制備大隱靜脈，搭橋3～5支，采用高鉀冷晶體心臟停搏液保護(hù)心肌。MAC組在麻醉誘導(dǎo)成功后從頸內(nèi)靜脈以0.02 mg/(kg·min)輸注1次環(huán)磷腺苷葡胺 (江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：20130910)，總劑量1.0 mg/kg。對(duì)照組給予等量生理鹽水。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者均在所有橋血管吻合完成后開始計(jì)時(shí)，分別于術(shù)后30 min、6 h、12 h、24 h、48 h、72 h采靜脈血4 ml，等量分裝在試劑管中，其中一份立刻送檢檢測(cè)CK-MB，另一份置于4℃冰箱中30 min，取上層澄清液，測(cè)定cTNI，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照相應(yīng)儀器的操作說明進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 兩組患者均采用左乳內(nèi)動(dòng)脈與前降支吻合，余選擇大隱靜脈與冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端吻合，術(shù)后均恢復(fù)良好，無死亡病例。

2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB水平比較 兩組CK-MB水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=74.861，P組間<0.001)，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)MAC組的CK-MB水平均低于對(duì)照組。兩組在不同時(shí)間點(diǎn)的CK-MB水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=6.975，P時(shí)間=0.010)，其中對(duì)照組的CK-MB水平在術(shù)后6 h最高，術(shù)后24 h下降，而MAC組CK-MB水平在術(shù)后30 min最高，術(shù)后6 h即下降。時(shí)間因素的作用不隨分組的不同而不同(F交互=1.809，P交互=0.119)。見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)CK-MB水平的比較(x±s，U/L)

2.3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)cTNI水平的比較 兩組cTNI水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=54.561，P組間<0.001)，各個(gè)時(shí)間點(diǎn)MAC組的CK-MB水平均低于對(duì)照組。兩組在不同時(shí)間點(diǎn)的 cTNI水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F時(shí)間=36.580，P時(shí)間<0.001)，其中對(duì)照組的 cTNI水平在術(shù)后24 h最高，術(shù)后48 h下降，而MAC組 cTNI水平在術(shù)后6 h最高，術(shù)后24 h即下降。時(shí)間因素的作用不隨分組的不同而不同(F交互=2.141，P交互=0.142)。見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn) cTNI水平的比較(x±s，μg/L)

3 討 論

心肌損傷目前仍是導(dǎo)致心肌功能障礙或部分功能喪失的主要原因，是術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生和病人出現(xiàn)死亡的重要影響因素[4]。CK-MB是肌酸激酶的同工酶，主要存在于心肌中，當(dāng)心肌受損時(shí)，血清中CK-MB釋放增多[5]。cTNI是一種與心肌收縮有關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白，其敏感性及特異性明顯高于肌酸激酶、CK-MB及乳酸脫氫酶[6-8]。因此，本研究采用CK-MB、cTNI作為評(píng)價(jià)心肌損傷的指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，MAC組的CK-MB水平及cTNI水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示MAC組心肌損傷程度較對(duì)照組輕；此外，MAC組CK-MB水平在術(shù)后30 min最高，術(shù)后6 h開始下降，cTNI水平在術(shù)后6 h最高，術(shù)后24 h開始下降，CK-MB及cTNI術(shù)后下降的時(shí)間均早于對(duì)照組，提示MAC組的心肌損害恢復(fù)早于對(duì)照組。結(jié)果表明環(huán)磷腺苷葡胺具有心肌保護(hù)作用。楊遜軍等[2]的研究結(jié)果表明環(huán)磷腺苷葡胺預(yù)處理有利于瓣膜置換術(shù)患者左心功能的恢復(fù)，具有心肌保護(hù)作用，這與本研究結(jié)果相似。

環(huán)磷腺苷葡胺預(yù)處理可減輕心肌損傷，其可能機(jī)制為：(1)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)是細(xì)胞內(nèi)的小分子信使，通過直接或間接激活一系列蛋白激酶，參與體內(nèi)多種生物化學(xué)反應(yīng)，如調(diào)節(jié)基因的表達(dá)、影響膜蛋白的活性、物質(zhì)的代謝等[9-11]。環(huán)磷腺苷葡胺為環(huán)磷酸腺苷cAMP 的衍生物，環(huán)磷腺苷葡胺因配基葡甲胺的影響，使其脂溶性強(qiáng)于環(huán)磷酸腺苷cAMP，從而更易穿過含蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的磷脂雙分子層轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，從而增加了細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，加之葡甲胺也有降低cAMP分解速度的作用，兩方面共同作用，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。武勇等[1]通過對(duì)體外循環(huán)下單純行二尖瓣置換患者研究發(fā)現(xiàn)環(huán)磷腺苷葡胺有明顯的心肌保護(hù)作用，觀察心肌超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用環(huán)磷腺苷葡胺的患者肌絲排列整齊，僅見部分線粒體腫脹，沒有空洞形成，而未應(yīng)用環(huán)磷腺苷葡胺的患者可見心肌肌原纖維超微結(jié)構(gòu)明顯受到損害。(2)另一種反應(yīng)機(jī)制可能為環(huán)磷腺苷葡胺在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)磷酸二酯酶分解形成5-腺苷-5′-磷酸失活，進(jìn)而被分解為腺苷和磷酸，進(jìn)而改善心肌細(xì)胞代謝、能量代謝以及組織細(xì)胞的缺血缺氧，降低耗氧量。腺苷酸本身有3種受體：A1受體位于心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞；A2受體位于在內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞；A3受體位于心室細(xì)胞。研究表明腺苷可能通過多種途徑產(chǎn)生了心肌保護(hù)作用，如激活蛋白激酶C介導(dǎo)的通路，促進(jìn)糖酵解和激活三磷酸腺苷(誘導(dǎo))通道、抑制中性粒細(xì)胞功能等[12]。(3)環(huán)磷腺苷葡胺可能通過激活心肌細(xì)胞鈣通道、促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，從而增強(qiáng)心肌收縮力，改善能量代謝，降低心肌耗氧量，改善心肌細(xì)胞缺血缺氧，改善心臟泵血功能。綜上所述，我們推測(cè)環(huán)磷酰苷葡胺是通過其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)的。

此外，在應(yīng)用環(huán)磷腺苷葡胺過程中，應(yīng)注意其擴(kuò)張血管的作用。環(huán)磷腺苷葡胺可擴(kuò)張外周血管，減少回心血量，降低心臟前后負(fù)荷，這可導(dǎo)致血壓下降過快、冠狀動(dòng)脈灌注不足、心律失常等不良事件發(fā)生率增加。因此，在使用的過程中需注意調(diào)整給藥速度，密切觀察患者的血流動(dòng)力學(xué)改變。

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Effect of preconditioning with meglumine adenosine cyclophosphate on myocardial protection in patients with coronary heart disease undergoing coronary artery bypass grafting

HUOYi-zhong1,CHUYan2,LIRui-bing1,ZHANGYun-tao1,GUOLi-xin1,LIULin-li3,FUChang-jiang1,HEYan1,SONGJi-ping1,WANGJi-hong1,ZHANGJun-biao1,ZHANGQian1

(1DepartmentofCardiacSurgery,XingtaiThirdHospital,Xingtai054000,China;2XingtaiMedicalCollege,Xingtai054000,China; 3DepartmentofCardiacSurgery,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Xingtai050000,China)

Objective To evaluate the effect of preoperative preconditioning with meglumine adenosine cyclophosphate(MAC) on the myocardial protection in the patients with coronary heart disease undergoing coronary artery bypass grafting(CABG).Methods Ninety-six patients with coronary heart disease undergoing selective CABG were divided into MAC group(n=50) and control group(n=46).After successful anesthesia induction but before CABG,MAC group was administered intravenously MAC,while control group was administered intravenously normal saline with the same volume.At 30 minutes,6 hours,12 hours,24 hours and 72 hours after CABG,the levels of creatinine kinase isoenzyme MB(CK-MB) and cardiac troponin I(cTNI) were measured in both groups.Results The levels of CK-MB and cTNI in the MAC group were lower than those in the control group(P<0.05).There were significant differences in the levels of CK-MB and cTNI among different time points in both groups(P<0.05).The CK-MB level of control group was the highest at 6 hours after CAGB and began to decrease at 24 hours after CAGB,but the CK-MB level of MAC group was the highest at 30 minutes after CAGB and began to decrease at 6 hours after CAGB.The cTNI level of control group was the highest at 24 hours after CAGB and began to decrease at 48 hours after CAGB,but the cTNI level of MAC group was the highest at 6 hours after CAGB and began to decrease at 24 hours after CAGB.Conclusion Preconditioning with MAC can alleviate the myocardial injury during CAGB.

Coronary atherosclerotic heart disease,Coronary artery bypass grafting,Meglumine adenosine cyclophosphate,Myocardial protection

河北省邢臺(tái)市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014ZC176)

霍毅中(1981～)，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：冠心病的心肌保護(hù)。

R 541.4

A

0253-4304(2016)03-0365-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.03.20

2015-11-09

2016-01-16)