馮尚克

(廣西百色市人民醫(yī)院兒科，百色市 533000，E-mail：fsk1962@126.com)

論著·臨床研究

吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎療效和安全性的Meta分析

馮尚克

(廣西百色市人民醫(yī)院兒科，百色市 533000，E-mail：fsk1962@126.com)

目的 評價吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎的療效和安全性。方法 計算機檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane圖書館中有關吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎的隨機對照臨床試驗，對篩選出的文獻進行質量評價，用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 共納入10篇文獻，共4 251例患者。Meta分析結果顯示，美莫司乳膏治療組的研究者總體評估評分、皮膚瘙癢程度及耀斑發(fā)生率均低于或輕于對照組(P<0.05)，兩組藥物相關不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎具有良好療效及安全性。

特異性皮炎；吡美莫司；兒童；薈萃分析

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)也稱為特應性濕疹，以反復發(fā)作的皮膚瘙癢、炎癥為特征，是一種具有遺傳傾向的過敏反應性皮膚病，在兒童中的發(fā)病率為10%～15%，嚴重影響患兒的健康及發(fā)育[1-3]。外用糖皮質激素是治療本病的主要藥物，但長期應用易導致皮膚萎縮、毛細血管擴張等不良反應。吡美莫司是親脂性、抗炎性的子囊霉素巨內酰胺的衍生物。作為一種免疫調節(jié)劑，它可阻斷T細胞增殖及肥大細胞炎癥因子的合成及釋放[4-5]。在皮膚炎癥的動物模型中，局部或系統(tǒng)性用藥后，吡美莫司表現出較強的抗炎活性[6]。大量臨床試驗表明吡美莫司可以明顯減少特應性皮炎的嚴重發(fā)作，有效減少特應性皮炎患者耀斑的發(fā)生，減輕特應性皮炎臨床癥狀，延長緩解期。同時，與外用糖皮質激素相比,吡美莫司乳膏可以安全用于面頸部及皺褶部，不會引起皮膚萎縮，透皮吸收少，系統(tǒng)不良反應罕見，且具有耐受性[7-13]。但吡美莫司治療特異性皮炎的臨床應用價值尚不清楚。因此，本文對現已發(fā)表的吡美莫司乳膏對比賦形劑治療兒童特異性皮炎的隨機對照實驗進行Meta分析，以評價吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與篩查 以pimecrolimus cream與atopic dermatitis為英文關鍵詞，計算機檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane圖書館，檢索時間為2000年至2015年，納入已公開發(fā)表的文獻。

1.2 文獻納入及排除標準

1.2.1 納入標準：(1)研究類型：隨機、盲法、對照的研究；(2)研究對象：0～17歲的特應性皮炎患者；(3)干預措施：實驗組以1%吡美莫司乳膏外用，對照組以賦形劑外用；(4)結局指標：藥物使用后的療效評價，評價指標包括研究者總體評估(investigators′ global assessment，IGA)評分、耀斑發(fā)生率、瘙癢程度；不良反應。

1.2.2 排除標準：(1)針對成人的研究；(2)與其他具有治療作用藥物(如：他克莫司)的對比研究 ；(3)無以上療效評價的研究；(4)回顧性研究；(5)只有摘要而缺乏全文；(6)未設計對照或以自身為對照的研究。

1.3 資料提取 確定符合入選標準的文獻后，采用統(tǒng)一制定的數據收集表，由2位獨立的研究人員對每篇隨機對照研究的題目和摘要進行審查和評價，閱讀全文進行資料提取，內容包括：樣本的入選標準和樣本量；研究對象的基本資料，治療方案及時間、療效指標及不良反應指標，病例流失率和流失原因等。如存在爭議，通過與第三方討論解決分歧。

1.4 文獻質量評價 所有研究質量的評價均由3位獨立的研究人員對納入研究的方法學質量采用紐卡斯爾渥太華評價表(Newcastle Ottawa Scale，NOS)進行評估，NOS滿分為9分，包括觀察組和對照組研究對象的定義和選擇、可比性、干擾因素3方面內容，≥7分為高質量[14]。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用國際循證醫(yī)學協(xié)作網提供的統(tǒng)計軟件RevMan5.3進行Meta分析。計算差值比(odd ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。異質性檢驗：納入研究間的異質性檢驗(Q檢驗)，評估異質性大小，如P<0.05或I2<50%則提示有明顯的異質性，采用固定效應模型進行分析；反之，則無統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行分析。利用RevMan5.3軟件繪制倒漏斗圖，若散點分布呈現左右對稱，認為不存在發(fā)表偏倚；否則認為可能存在發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 納入研究的基本情況及質量評價 初步檢索共發(fā)現163篇相關文獻，經過閱讀摘要，查找閱讀原文，按納入標準篩查，剔除重復文獻、摘要51篇，得到112篇文獻；剔除信息不全及無對照組研究、其他藥物對照研究、成人研究70篇，篩選出42篇文獻；剔除研究數據缺失文獻32篇，最后共納入10篇文獻[15-24]，共納入患者4 251例，納入RCT的一般情況見表1。分別對納入文獻的質量進行評價，10 項納入文獻總體質量較高，見表1。

表1 納入研究的基本信息及質量評分

2.2 療效分析 10項研究[15-24]均比較了實驗組吡美莫司(n=2 739)與對照組(n=1 512)的治療效果。其中分析IGA評分的文獻共8篇[16-18，23-24]，分析瘙癢的文獻共5篇[16-18，23-24]，分析耀斑的文獻共4篇[15-16，19，22]。根據異質性檢驗結果選擇固定或隨機兩種不同統(tǒng)計效應模型， 分析IGA評分、瘙癢及耀斑的文獻的異質性分析結果分別為(P=0.780，I2=0 %)、(P=0.070、I2=53.0%)、(P=0.41，I2=0 %)，提示所納入的10項研究試驗中兩組療效比較均不存在明顯異質性，采用固定效應模型。結果顯示，實驗組的IGA評分[OR=2.62，95%CI:(2.19，3.15)，P<0.001]、皮膚瘙癢程度[OR=2.97，95%CI:(2.33，3.79)，P<0.001]及耀斑發(fā)生率[OR=2.69，95%CI:(2.23，3.25)，P<0.001]均低于對照組。見圖1～3。

圖1 吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎后IGA評分比較

圖2 吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎后瘙癢程度比較

圖3 吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎后耀斑發(fā)生率比較

2.3 藥物安全性評價 9項研究[15-18，19-24]中分析了藥物的安全性，安全性異質性分析結果為P=0.83，I2=0%，選擇固定效應模型分析。結果顯示，對照組與實驗組的不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.05，95%CI：(0.86，1.27)，P=0.65]。見圖4。

圖4 吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎后藥物相關不良事件發(fā)生率比較

2.4 發(fā)表偏倚分析 兩組療效評價指標及安全性評價指標倒漏斗圖結果基本對稱，見圖5，提示這兩項指標均不存在發(fā)表偏倚，結果較為可靠。

圖5 評價發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

AD易反復發(fā)作，可遍及全身且瘙癢難耐，嚴重影響個人及家庭的生活質量。外用糖皮質激素作用迅速且療效顯著，但長期使用可導致皮膚萎縮、毛細血管擴張、色素沉著、口周皮炎、繼發(fā)感染及全身系統(tǒng)性的不良反應。

吡美莫司是由鏈霉菌產生的子囊霉素的半合成品，可選擇性抑制前炎性細胞因子產生和釋放，其作用機制主要是抑制T細胞活化，也作用于肥大細胞和嗜堿粒細胞，抑制細胞釋放組胺、白三烯和炎癥因子。臨床藥理學研究資料顯示，該藥外用時系統(tǒng)吸收非常低，可持續(xù)用于大面積皮損的患者(達到92%的體表面積)， 既可用于四肢皮膚，又可安全用于皮膚敏感區(qū)域，如面頸部(包括眼瞼)和皺褶部位[16-17]。大量臨床試驗研究顯示，對不同種族、年齡、疾病程度人群的AD，吡美莫司均有良好效果，在應用吡美莫司之后3～6個月內病情可持續(xù)獲得改善，長期用藥仍具有良好療效，具有耐受性[3，16-17]。

本研究以患者IGA評分，瘙癢評估，耀斑有無作為藥物療效評價指標，藥物誘發(fā)的不良事件發(fā)生率作為安全性評價指標，通過與賦形劑對比，評估吡美莫司乳膏治療兒童AD的療效和安全性。本研究共納入10 篇文獻，文獻總體質量較高，Meta 分析結果顯示，吡美莫司治療AD療效顯著，能夠明顯改善IGA評分、瘙癢程度，減少耀斑發(fā)生(P<0.05)，而其不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示其具有良好的安全性。各研究間異質性較小，無發(fā)表偏倚，結果比較可靠。這提示吡美莫司可作為皮膚科臨床用藥的新選擇，有可能成為糖皮質激素外用治療的一種替代藥物。

然而本研究也存在一定的局限性：首先，納入文獻過少可能影響本 Meta 分析結果的統(tǒng)計效能；其次，不同研究中，療效指標的定義、患者疾病程度、用藥時間，隨訪時間及評估時間均不一致，均可能影響分析結果；再次，藥物誘發(fā)的不良事件發(fā)生在不同階段，且針對藥物安全性研究大多停留于短期，其長期的安全性有待證實。因此，仍需長期的、大樣本量的臨床研究進一步證實。

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Efficacy and safety of pimecrolimus cream for treatment of children with atopic dermatitis:a Meta-analysis

FENGShang-ke

(DepartmentofPediatrics,thePeople′sHospitalofBaise,Baise533000,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of pimecrolimus cream for the treatment of children with atopic dermatitis.Methods The databases of computer retrieve included PubMed,EMBASE,Web of Science and Cochrane Library.And the randomized controlled clinical trials about pimecrolimus cream for treating children with atopic dermatitis were collected.Then the quality evaluation was performed in the studies screened.A Meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 software.Results Ten studies were enrolled,which consisted of 4 251 patients.The results of Meta-analysis showed that the score of investigators′ global assessment,the severity of skin itch and the incidence of flare in the pimecrolimus cream group were lower or milder than those in the control group(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of drug-related adverse events between two groups(P>0.05).Conclusion Pimecrolimus cream obtains a good efficacy and safety for treating children with atopic dermatitis.

Atopic dermatitis,Pimecrolimus,Children,Meta-analysis

馮尚克(1962～)，男，在職研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：兒科重癥及新生兒疾病。

R 758.23

A

0253-4304(2016)05-0674-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.21

2016-02-15

2016-04-27)