李文川 浦 澗

(1 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，百色市 533000，E-mail：361666122@qq.com；2 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，百色市 533000)

綜 述

肝細(xì)胞熱缺血及再灌注損傷的機(jī)制研究現(xiàn)狀▲

李文川1浦 澗2

(1 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，百色市 533000，E-mail：361666122@qq.com；2 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肝膽外科，百色市 533000)

肝細(xì)胞熱缺血及再灌注損傷(WIRI)是肝臟手術(shù)或肝移植中常見的病理生理變化，其顯著影響患者術(shù)后恢復(fù)。WIRI的機(jī)制仍未完全明確，并且缺乏有效的預(yù)防和治療策略。多種因素和途徑參與WIRI過程，如氧化應(yīng)激、Kupffer細(xì)胞活化、CD4+T細(xì)胞激活、細(xì)胞因子激活、中性粒細(xì)胞聚積和激活，最終可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、凋亡和壞死、再生減少。本文對肝細(xì)胞WIRI的機(jī)制及其研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

熱缺血及再灌注損傷；肝細(xì)胞；發(fā)生機(jī)制；細(xì)胞死亡；細(xì)胞再生；綜述

肝細(xì)胞熱缺血及再灌注損傷(warm ischemia-reperfusion injury，WIRI)是肝臟手術(shù)和肝移植的常見障礙，其可影響肝臟術(shù)后余肝再生、供肝活力及肝功能恢復(fù)。肝移植已被公認(rèn)為是一種有效治療終末期肝病的方法以及標(biāo)準(zhǔn)肝癌的外科治療選擇[1]。隨著移植的技術(shù)進(jìn)步及免疫抑制治療方案的改善，肝移植逐年遞增，移植器官嚴(yán)重短缺，而導(dǎo)致越來越多地使用無心跳“邊緣”供體，WIRI不可避免地成為移植術(shù)后原發(fā)性無功能和原發(fā)性移植物延遲功能的主要危險因素[2]。臨床上，熱缺血及再灌注引起的損傷程度直接影響肝臟手術(shù)和肝移植患者的總體情況，增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率；此外，也影響失血性休克及感染性休克患者的搶救成功率。因此，了解WIRI的機(jī)制，有助于臨床上預(yù)防和減少WIRI?，F(xiàn)對肝細(xì)胞WIRI的機(jī)制及其研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 缺血-再灌注(ischemia-reperfusion，IR)引起WIRI發(fā)生的機(jī)制

WIRI是在肝臟手術(shù)肝移植、失血性休克及感染性休克等情況中常見的病理生理變化，可引起組織、器官功能障礙和衰竭。既往研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞在WIRI中較為敏感，而肝竇內(nèi)皮細(xì)胞在冷缺血及再灌注損傷中較敏感[3]。肝細(xì)胞WIRI是復(fù)雜且動態(tài)的病理生理過程，其發(fā)生機(jī)制主要涉及氧化應(yīng)激、Kupffer細(xì)胞(Kupper cell，KC)活化、CD4+T細(xì)胞激活、細(xì)胞因子激活、中性粒細(xì)胞累積和激活，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、凋亡和壞死、再生減少。

1.1 氧化應(yīng)激作用 肝臟作為高能量需求的器官，高度依賴于供氧并且易受低氧或缺氧條件的影響[4]。熱缺血時，肝細(xì)胞內(nèi)外三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)耗竭，導(dǎo)致ATP降解產(chǎn)物增加；再灌注復(fù)氧后，產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)。肝細(xì)胞WIRI時ROS生成增多的主要機(jī)制[5]：(1)熱缺血-再灌注時，黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)換成黃嘌呤氧化酶，釋放出大量電子，O2接受后使ROS大量增多。(2)在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶的催化下，O2接受電子形成氧自由基，這個過程稱為氧爆發(fā)或呼吸爆發(fā)。(3)線粒體氧化磷酸化功能障礙，電子傳遞鏈解耦聯(lián)，形成的氧自由基增多。ROS直接損傷組織并激活有害細(xì)胞級聯(lián)應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥、細(xì)胞死亡、功能障礙[6]。氧化應(yīng)激過程中ROS的產(chǎn)生也可充當(dāng)信號分子介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[7]。氧化應(yīng)激通過多種機(jī)制損傷肝細(xì)胞，包括脂質(zhì)過氧化、DNA損傷和酶變性[8-9]。在WIRI早期階段，氧化應(yīng)激作用引起損害發(fā)生并激活炎癥通路，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚積在后期階段[10]。

1.2 KC活化作用 KC是肝臟血竇內(nèi)最大的定居巨噬細(xì)胞群，參與了肝臟對感染、毒素、局部缺血、切除術(shù)及其他應(yīng)激的反應(yīng)[11]，并且是涉及WIRI最早階段的關(guān)鍵細(xì)胞類型。脈管系統(tǒng)中KC的激活導(dǎo)致ROS的生成，從而引起氧化應(yīng)激[12]。同時KC活化也釋放細(xì)胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-12等，后者通過多種機(jī)制介導(dǎo)肝臟本身和遠(yuǎn)程器官的損傷；上調(diào)促炎性細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在肝臟聚集，引起肝細(xì)胞WIRI進(jìn)一步加重。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)參與KC誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)ROS產(chǎn)生的啟動和中性粒細(xì)胞在再灌注期間累積[13-14]。Giakoustidis等[15]的實驗研究表明，應(yīng)用抑制劑氯化釓阻斷KC的活化作用可減輕肝臟WIRI。

1.3 CD4+T細(xì)胞的招募和激活作用 在再灌注早期階段，肝臟WIRI中的CD4+T細(xì)胞被激活并招募到肝血竇，具有雙重作用，是否有助于損傷或減少損傷程度，取決于細(xì)胞活化的CD4+亞型和機(jī)制。IL-1和TNF-α招募并激活CD4+T淋巴細(xì)胞，其產(chǎn)生TNF-β、TNF-γ、干擾素-γ(interferon gamma，INF-γ)和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。這些細(xì)胞因子增強(qiáng)KC的活化，分泌TNF-α和IL-1，促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集并黏附到肝血竇，從而在激活過程中產(chǎn)生某些循環(huán)模式[16]。Lu等[17]發(fā)現(xiàn)在70%肝熱缺血再灌注模型中，再灌注24 h后行調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)治療顯著降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶，并使INF-γ和IL-17表達(dá)顯著下降，表明Treg細(xì)胞具有通過阻止炎性細(xì)胞因子的釋放，改善肝臟WIRI的生化作用。Li等[18]的研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞可誘發(fā)T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子4的阻斷作用，有效改善WIRI。

1.4 細(xì)胞因子激活作用 多種細(xì)胞因子參與WIRI的病理生理過程，如炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1、IL-6、血小板活化因子和細(xì)胞間黏附分子-1(intracellular adhesion molecule-1，ICAM-1)以及補(bǔ)體等。這些細(xì)胞因子通過多種途徑對肝細(xì)胞產(chǎn)生損傷。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞趨化因子可能是鏈接WIRI早期階段的KC活化和晚期階段由中性粒細(xì)胞介導(dǎo)WIRI的關(guān)鍵因素[19]。在IR損傷中，通過膜攻擊復(fù)合物(C5b-C9)的形成沉積作用激活補(bǔ)體可直接或間接地活化細(xì)胞因子和趨化因子[20]。TNF-α是WIRI中最為重要的因子，它可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子表達(dá)，并刺激趨化因子，引起中性粒細(xì)胞的募集而釋放出更多的活性氧和蛋白酶，產(chǎn)生進(jìn)一步的損傷[21]。此外，TNF-α也可刺激KC產(chǎn)生更多的TNF-α。但TNF-α誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷的潛在機(jī)制尚未完全明確。TNF-α可能對線粒體產(chǎn)生的直接毒性，造成細(xì)胞壞死或細(xì)胞凋亡。同時，有研究發(fā)現(xiàn)中斷TNF-α的釋放可減輕肝損傷和增加肝再生[22]。IL-1可通過上調(diào)中性粒細(xì)胞促進(jìn)ROS產(chǎn)生，進(jìn)而加重?fù)p害。IL-1還可促使TNF-α產(chǎn)生，而TNF-α亦會引起IL-1釋放。WIRI期間，IL-6釋放也參與損傷過程。Camargo等[23]發(fā)現(xiàn)延遲釋放IL-6對大鼠WIRI有保護(hù)作用。

1.5 中性粒細(xì)胞聚積和激活作用 肝臟WIRI后期階段主要是炎性作用失調(diào)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚積。中性粒細(xì)胞激活參與WIRI相關(guān)聯(lián)的肝微血管功能障礙和實質(zhì)損傷[24]。中性粒細(xì)胞引發(fā)和活化ROS形成的過程，涉及補(bǔ)體因子、損傷相關(guān)分子模式和DNA片段，促使ROS啟動增強(qiáng)[25]。趨化因子通過肝組織內(nèi)趨化因子梯度作用，在缺血損傷區(qū)有助于吸引中性粒細(xì)胞；而中性粒細(xì)胞所需要的黏附分子如ICAM-1、整合素等，通過細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用從血流轉(zhuǎn)移到損傷區(qū)上[6]。炎性細(xì)胞和黏附分子在WIRI后期階段占主導(dǎo)地位，可募集并激活中性粒細(xì)胞，其接觸和黏附到內(nèi)皮細(xì)胞，跨內(nèi)皮移動，隨后附著并損傷實質(zhì)細(xì)胞[19]。中性粒細(xì)胞激活和聚積在WIRI中的作用有：(1)中性粒細(xì)胞通過顆粒胞吐作用釋放蛋白酶和其他細(xì)胞酶，這些酶能降解細(xì)胞膜和基質(zhì)成分。抑制中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，可破壞細(xì)胞外基質(zhì)，降低肝損傷[26]。(2)中性粒細(xì)胞激活后可顯著促進(jìn)ROS釋放到肝實質(zhì)中，通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶依賴途徑產(chǎn)生ROS引起肝實質(zhì)損傷，并通過固有抗蛋白酶失活促進(jìn)蛋白酶介導(dǎo)的損傷。(3)中性粒細(xì)胞和血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，通過選擇素家族介導(dǎo)導(dǎo)致血小板黏附和肝損傷。Junnarkar等[27]實驗研究發(fā)現(xiàn)，使用布西拉明抑制中性粒細(xì)胞激活和調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤-2相關(guān)X蛋白/B淋巴細(xì)胞瘤-2表達(dá)可減少肝細(xì)胞WIRI。

2 IR致WIRI中肝細(xì)胞死亡的機(jī)制

WIRI中肝細(xì)胞死亡主要機(jī)制是細(xì)胞凋亡和腫脹壞死[28]。凋亡細(xì)胞的標(biāo)志包括染色質(zhì)凝聚和核碎裂、細(xì)胞皺縮及凋亡小體形成。而壞死細(xì)胞的特征是細(xì)胞膜的完整性和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞、空泡化和線粒體腫脹。目前對于WIRI中肝細(xì)胞主要死亡形式存有爭論[29]，但細(xì)胞壞死是一種能量依賴的過程，理論上當(dāng)ATP耗竭較大時，壞死應(yīng)該占主導(dǎo)地位。

WIRI經(jīng)由許多不同的途徑引起細(xì)胞死亡，主要包括：(1)線粒體功能障礙：在線粒體內(nèi)膜的非選擇性通透性轉(zhuǎn)換孔改變導(dǎo)致氧化磷酸化解耦聯(lián)，引起膜去極化，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死。(2)細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低：肝細(xì)胞缺血缺氧可刺激線粒體通透性轉(zhuǎn)換(mitochondrial permeability transition，MPT)，線粒體膜電位崩塌，導(dǎo)致ATP合成失敗，釋放細(xì)胞色素C(cytochrome C，Cyt-C)和凋亡誘導(dǎo)因子等。(3)活性氧機(jī)制：損傷的線粒體逐漸產(chǎn)生大量的ROS，同時ROS逐漸增多也可損壞同一線粒體，從而使ATP產(chǎn)生減少和細(xì)胞功能損害的可能性增大。除了高ROS產(chǎn)生系統(tǒng)，肝臟中抗氧化劑(如谷胱甘肽)和超氧化物歧化酶呈現(xiàn)低水平狀態(tài)，進(jìn)一步加劇ROS產(chǎn)生的有害影響。(4)細(xì)胞內(nèi)鈣超載機(jī)制：細(xì)胞內(nèi)鈣水平受缺血狀態(tài)影響，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。ATP迅速耗竭，細(xì)胞內(nèi)鈣水平增加，在肝細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔中激活許多蛋白激酶，也可以激活線粒體外的信號加劇壞死途徑。(5)凋亡基因作用：MPT使線粒體破裂，釋放許多促凋亡蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，誘導(dǎo)Cyt-C和凋亡誘導(dǎo)因子，快速啟動細(xì)胞凋亡級聯(lián)。此外，再灌注期間TNF-α、IL-6和其他介質(zhì)也可激活許多蛋白質(zhì)，如蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸(caspase)-3和caspase-8以及線粒體Cyt-C等釋放到細(xì)胞質(zhì)中，參與肝細(xì)胞凋亡。Ye等[30]應(yīng)用不同劑量富含甲烷的鹽水處理大鼠熱缺血再灌注模型，結(jié)果顯示甲烷的抗凋亡、抗炎及抗氧化作用可減弱WIRI。

3 IR影響WIRI中肝細(xì)胞再生的機(jī)制

通常情況下，肝細(xì)胞保持一個階段的沉寂(被稱為G0期)，在適當(dāng)?shù)拇碳r具有獨特的增殖能力。肝臟再生的分子基礎(chǔ)由啟動階段、增殖階段和終止階段3個階段組成。這些階段的發(fā)生涉及生長因子、細(xì)胞因子和其他介質(zhì)高度協(xié)調(diào)和同步模式的相互作用[31]。生長因子如IL-6、TNF-α、表皮生長因子和肝細(xì)胞生長因子，轉(zhuǎn)錄因子如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子-3、轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1和核轉(zhuǎn)錄因子-κB，立即早期基因如原癌基因(c-fos、c-myc)和細(xì)胞周期蛋白，均是WIRI中肝細(xì)胞修復(fù)和再生的標(biāo)志物。WIRI引起細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子和立即早期基因上調(diào)增強(qiáng)，導(dǎo)致更為顯著的肝細(xì)胞復(fù)制反應(yīng)[32]。根據(jù)損傷的嚴(yán)重程度，WIRI對肝細(xì)胞再生的影響有兩個方面：(1)一定程度的損傷可刺激肝再生的標(biāo)志物，啟動肝再生級聯(lián)活動途徑，增強(qiáng)肝細(xì)胞再生能力，促進(jìn)損傷后肝組織的修復(fù)；(2)損傷程度較大、余肝體積較小、余肝質(zhì)量較差，均可引起余肝再生能力下降，抑制損傷后肝組織的修復(fù)。Kato等[33]的實驗研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性通過血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1依賴性機(jī)制破壞血管完整性，并妨礙肝再生。

4 小 結(jié)

肝細(xì)胞WIRI是器官移植和其他臨床疾病中涉及多因素、多途徑相互作用的多方面且復(fù)雜的病理生理過程。近年來，研究者對WIRI引起肝細(xì)胞損傷的發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識顯著提高，也提出了許多的潛在治療方案，并在采用外科手術(shù)干預(yù)、缺血前后預(yù)處理、藥物制劑和基因治療等手段來預(yù)防和減少肝細(xì)胞WIRI等方面取得一定成果，但在臨床應(yīng)用上仍然存在一些缺陷和問題。因此，應(yīng)采用新的方法進(jìn)一步研究肝細(xì)胞WIRI的發(fā)生機(jī)制及基因組特征，為臨床制定有效的預(yù)防和治療策略提供依據(jù)，是下一步研究的內(nèi)容和方向。

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廣西研究生教育創(chuàng)新計劃項目(YCSZ2015225)

李文川(1991～)，男，碩士研究生，研究方向：普通外科腫瘤病因與基礎(chǔ)研究。

浦澗(1965～)，男，博士，教授，研究方向：普通外科腫瘤病因與基礎(chǔ)研究，E-mail：pujianym@163.com。

R 657.3

A

0253-4304(2016)02-0233-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.25

2015-10-02

2016-01-08)