袁倩 劉寶珍 蔡揚△

(1.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科，貴州 貴陽 550004； 2. 貴陽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院口腔科，貴州 貴州 550002)

沙利度胺治療復發(fā)性阿弗他潰瘍的療效系統(tǒng)評價

袁倩1劉寶珍2蔡揚1△

(1.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院口腔內(nèi)科，貴州 貴陽 550004； 2. 貴陽中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院口腔科，貴州 貴州 550002)

沙利度胺； 復發(fā)性阿弗他潰瘍； 系統(tǒng)評價

復發(fā)性阿弗他潰瘍(RAU)為最常見的口腔黏膜病，是指以周期性復發(fā)為特點的口腔黏膜局限性潰瘍性損害。由于RAU發(fā)病因素很多，往往是各種因素的綜合結果，加上全身因素在其中起到重要作用，因此相關的治療方法很多，但目前仍無根治的方法[1]。近年來，具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎和抑制血管生成作用的沙利度胺用于治療嚴重的RAU取得了一定的進展。本研究擬通過對中文2015年2月以前能夠收集到的所有已發(fā)表的比較含沙利度胺[沙利度胺(+)]與不含沙利度胺[沙利度胺(-)]的方案治療RAU的隨機對照實驗數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)評價，評估反應停在治療RAU中的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“復發(fā)性阿弗他潰瘍、復發(fā)性口腔潰瘍、沙利度胺、反應?！钡汝P鍵詞檢索《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》(1917～2015.2)、《萬方數(shù)據(jù)庫》(1998～2015.2)、《維普數(shù)據(jù)庫》(1989～2015.2)、PubMed(1989～2015.2)。檢索年限均為建庫時間至2015年2月。手檢納入文獻的參考文獻。

1.2 觀察對象及觀察指標 觀察對象 ：(1)所有病例均是依據(jù)RAU的診斷標準確診的RAU患者；(2)既往有口腔潰瘍病史，病史至少2年以上且無系統(tǒng)疾??；(3)反復發(fā)作，至少每隔3個月發(fā)作1次，每次持續(xù)時間≥7 d；(4)最大潰瘍直徑≥5 mm；(5)納入含與不含反應停的方案治療RAU的隨機對照試驗 (RCT);排除回顧性分析和非隨機的臨床試驗。觀察指標 ：(1)痊愈率；(2)不良反應。

1.3 質(zhì)量評價和資料提取 文獻質(zhì)量評價按P.Juni等[2]和Cochrane系統(tǒng)評價手冊41212版關于RCT的質(zhì)量評價標準進行：(1)隨機方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隱藏；(4)有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向治療(ITT)分析。所有質(zhì)量標準均滿足者，發(fā)生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低，評為A級；如其中任何1條或多條質(zhì)量評價標準僅滿足部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何1條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應偏倚的高度可能性，評為C級。

1.4 統(tǒng)計學方法 納入研究有足夠相似性時，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta分析，否則采用描述性分析。亞組內(nèi)進行異質(zhì)性檢驗，以α=0.110，I2=50%為檢驗水準；當亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性時采用固定效應模型；如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性時盡可能找出異質(zhì)性來源，如不存在臨床或方法學異質(zhì)性，則采用隨機效應模型進行合并分析。結果測量的度量衡單位相同的連續(xù)變量則采用加權均數(shù)差(WMD)、分類變量采用危險比(RR)和95%CI表示。

2 結 果

2.1 檢索結果與質(zhì)量評價

2.1.1 納入研究的一般情況 通過閱讀標題、摘要以及全文，最終納入6篇RCT，全部為已發(fā)表文獻[3-8]，共410例患者,全身治療療效評價試行標準-IN分級法，見表1。

表1 納入研究的一般特征[n(%)]

2.1.2 研究偏倚風險評估/納入研究的質(zhì)量評價 基線情況：6篇文獻中均對年齡、性別、治療方式有一定交代，并計算出沙利度胺的療程總劑量。是否為隨機對照試驗：6篇均為RCT。隨機方法：1篇恰當其余5篇隨機方法不清。盲法：1篇恰當其余5篇均未描述。分配方案隱藏：1篇恰當其余5篇均未描述，見表2、表3。

表2 納入研究干預措施

表3 納入研究的偏倚風險評估

2.2 療效指標及統(tǒng)計分析結果

2.2.1 有效性 6項研究[3-8]均報道了關于總有效率的數(shù)據(jù)以及用RevMan5.3軟件行Meta分析并制作出Meta分析的森林圖，分析結果顯示沙利度胺(+)組與沙利度胺(-)組比較的效應統(tǒng)計量RR及其95%CI為5.20(2.86～9.47)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

圖1 有效率的Meta分析

2.2.2 不良反應 6個RCT[3-8]均報道了不良反應，主要為嗜睡、困倦、頭暈、頭疼等，多集中在沙利度胺聯(lián)合治療組，對照組發(fā)生相對較少，除J.Revuz[8]文中對不良反應制作表格統(tǒng)計分析外，其余文章很少對治療組及對照組的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。多數(shù)上述不良反應均可耐受，給予相應的治療措施后均能緩解，不影響治療，見表4。

表4 納入研究的不良反應

3 討 論

沙利度胺，又稱反應停，是一種人工合成的谷氨酸衍生物。近來，沙利度胺已經(jīng)被證實有鎮(zhèn)靜、 抗炎、 免疫調(diào)節(jié)、 抗血管生成作用，被創(chuàng)新性應用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 伯克肉樣瘤和移植物抗宿主病等疾病[10]。沙利度胺也應用于口腔黏膜疾病，主要有:(1)用于口腔黏膜潰瘍類疾病的治療,如阿弗他潰瘍 、白塞病等；(2)用于口腔黏膜斑紋類疾病的治療,如口腔扁平苔蘚、盤狀紅斑狼瘡等；(3)用于唇舌疾病的治療 ,如腺性唇炎等。

本系統(tǒng)評價以用藥期間RAU患者完全治愈率和不良反應為結局指標，結果顯示，沙利度胺組痊愈率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。6篇文獻[3-8]報道了不良反應，主要有嗜睡、困倦、頭暈、頭疼等，不良反應主要集中在沙利度胺治療組，這些不良反應患者能夠耐受，通過對癥處理后，癥狀消失，不影響治療。但因不良反應數(shù)據(jù)不全，未能進行合并分析。基于本系統(tǒng)評價結果，沙利度胺治療復發(fā)性阿弗他潰瘍具有不良反應少、耐受性好、療效明顯等優(yōu)點。

本系統(tǒng)評價所納入的6個研究均符合診斷標準,未納入含全身系統(tǒng)疾病有口腔潰瘍表現(xiàn)的患者。6篇RCT研究對干預前年齡、性別、治療情況等因素進行了基線一致性分析，干預組與對照組具有可比性，但全部為小樣本量的RCT。樣本對總體的代表性較差，影響療效評估結果的推廣和應用。除文獻[5]，其余4篇文獻均未報道隨機方法；J.Revuz[8]采用了完全一致的安慰劑片和采用密封不透光的信封隨機數(shù)字表隨機分配，盲法及隨機化隱藏恰當，其余5篇文獻均未說明采用盲法、均未提到分配隱藏及ITT分析，總體研究質(zhì)量較低，均為B級。因此，進一步的研究應該嚴格遵守“隨機對照試驗報告標準(CONSORT)”，擴大樣本量、隨機分組并進行隨機方案的隱藏，盡可能采用盲法，隨訪期足夠長，采用ITT分析方法，為二次評價提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，增強論證強度。

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貴州省留學人員科技活動項目[黔人項目資助合同(2014-9)號]；貴州省自然科學基金[黔科合J字(2010)2165]

R721.5

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2015-09-24)

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