李嘉辰 李軒宇 于洋 陳觀群 王曉妮 謝云燕 韓瓔

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)研究生；，北京100069

不同來源認(rèn)知下降主訴對阿爾茨海默病診斷和預(yù)后的價值

李嘉辰1，2李軒宇1，2于洋1，2陳觀群1，2王曉妮1，2謝云燕1韓瓔1

1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)研究生；，北京100069

隨著我國進(jìn)入老齡化社會，阿爾茨海默?。ˋD）的患病率也隨之增加，因此認(rèn)知下降主訴在老年人中普遍性很高。根據(jù)來源分為主觀認(rèn)知下降主訴和知情者報告兩種。這兩種來源的認(rèn)知下降主訴對于AD有著不同的意義，并且它們對于AD診斷的特異性和準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步研究。本綜述基于認(rèn)知下降主訴的研究進(jìn)展，對不同來源認(rèn)知下降主訴對于AD的診斷和預(yù)測價值進(jìn)行分析。

阿爾茨海默??；主觀認(rèn)知下降；早期診斷；認(rèn)知下降主訴來源

隨著我國進(jìn)入老齡化社會，阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的患病率也隨之增加。由于AD可以對神經(jīng)元和認(rèn)知造成不可逆性損傷，盡早診斷AD可以為早期干預(yù)爭取時間。雖然在患者出現(xiàn)自身來源的主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline，SCD）之前，已經(jīng)有腦淀粉樣變和神經(jīng)元變性［1］。但這些潛在的病理改變是不能被患者感知的。所以，只有出現(xiàn)認(rèn)知下降，才可能成為患者來就診的最早原因。而認(rèn)知下降這一主訴的不同來源反映出的潛在改變不同，即患者自身來源、知情者報告和同時有兩種來源認(rèn)知下降主訴，對判斷所出現(xiàn)的認(rèn)知下降是源于正常老化還是患者正處于AD臨床前期（preclinical stages of Alzheimer's disease，Pre-AD）階段，有著不同的參考價值。目前SCD的概念已經(jīng)被統(tǒng)一，大量研究圍繞患者自身來源的認(rèn)知下降主訴展開［2-4］，而知情者報告來源的認(rèn)知下降的價值卻很少被發(fā)掘，本綜述將圍繞不同來源的認(rèn)知下降對AD的診斷和預(yù)測價值進(jìn)行文獻(xiàn)性研究。

1 SCD概念的統(tǒng)一

2014年有學(xué)者第一次統(tǒng)一了SCD的概念，并完善了Pre-AD SCD的研究概念框架［5］。主觀，即患者對認(rèn)知表現(xiàn)的自我評價，并不是由認(rèn)知測試的結(jié)果來評價的，因此在客觀認(rèn)知的測試中應(yīng)表現(xiàn)正常。認(rèn)知，包括任何認(rèn)知領(lǐng)域，而并不只局限于記憶方面。下降，即有對于認(rèn)知能力下降的主觀體驗，但是由于也會發(fā)生在正常老化的情況下，所以具備以下特咖的SCD更提示與Pre-AD相關(guān)：①認(rèn)知能力下降后出現(xiàn)擔(dān)憂；②自感認(rèn)知能力較同齡人差；③起病時間在5年之內(nèi)；④發(fā)病年齡在60歲及以上；⑤雖然定義為自我評價認(rèn)知下降，但是如果能得到他人的證實，可以更好地評價其客觀表現(xiàn)；⑥排除神經(jīng)疾病和藥物對認(rèn)知的影響；⑦有ApoE 4基因型；⑧有AD生物標(biāo)志證據(jù)支持。由此，關(guān)于SCD終于有了統(tǒng)一的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高了SCD患者的可識別性，方便臨床醫(yī)生早期識別臨床前期AD，并為早期防治AD和在不可逆損傷發(fā)生之前進(jìn)行干預(yù)爭取了時間［6-7］。SCD的概念雖然以患者來源認(rèn)知下降主訴為主，知情者報告為附加特征，但是知情者報告對于SCD研究的重要性不可小覷。

2 分SCD患者與正常老化方面知情者報告的作用

主觀認(rèn)知下降主訴在老年人中十分普遍，但因其特異性的缺乏［8］，Pre-AD患者和正常老年人報告自身的認(rèn)知下降程度之間沒有顯著的差異。研究發(fā)現(xiàn)［9］，知情者報告的受試者認(rèn)知下降程度可以將Pre-AD患者從正常人中區(qū)分開來，通過讓知情者回答一些問題，如：①受試者是否在同一天內(nèi)總是重復(fù)同一個問題或是故事；②受試者是否經(jīng)常不知道當(dāng)天的日期，需要多次看日歷才能確認(rèn)；③受試者是否在付賬或是處理財務(wù)時力不從心，或是因此由家人來代理財務(wù)；④是否有方向感的減退；能夠快速有效地將Pre-AD患者從正常老年人中區(qū)分出來，這幾個問題對于Pre-AD SCD患者的診斷特異性較高。

相反，在Pre-AD與正常受試者中，主觀認(rèn)知下降程度沒有明顯差異。受試者腦脊液中AD相關(guān)生物標(biāo)志物水平與知情者報告的認(rèn)知下降程度有著顯著關(guān)聯(lián)，但與受試者主訴的認(rèn)知下降程度無關(guān)。因此，在Pre-AD的診斷過程中，知情者報告有著一定的參考性，而患者自身的認(rèn)知下降主訴缺乏相關(guān)特異性［8］。

在正常人中，同時有兩種主訴的出現(xiàn)，與其整體認(rèn)知、語言、處理事情速度和執(zhí)行功能改變有關(guān)聯(lián)。知情者報告，與整體認(rèn)知和處理事情速度改變有關(guān)聯(lián)。自身主訴，與即刻和延遲情景記憶改變有關(guān)。在輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）［10］患者中，知情者與自身認(rèn)知下降主訴的出現(xiàn)，與患者的認(rèn)知改變之間沒有關(guān)聯(lián)?？梢越忉尀?，知情人只有在發(fā)現(xiàn)了更高閾值的認(rèn)知改變之后，才會認(rèn)為患者有認(rèn)知下降。而知情人所認(rèn)可的認(rèn)知改變反映了更早期的神經(jīng)病理學(xué)改變。所以特別是對于客觀認(rèn)知表現(xiàn)正常的患者，認(rèn)知下降的抱怨，是一個非常重要的臨床標(biāo)志［11］。

3 情者報告在預(yù)測AD轉(zhuǎn)歸方面的優(yōu)勢

有學(xué)者就主觀認(rèn)知下降主訴來源的不同，對于疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測性進(jìn)行了研究［12］。在預(yù)測病情發(fā)展方面：在意識正常的老年人中，同時有自身與知情人主訴的患者，較沒有主訴的個體，在一段時間之后有4倍的危險性進(jìn)展為MCI或癡呆。只有自身主訴對于病情進(jìn)展的預(yù)測性不如同時有兩種主訴的預(yù)測性高。在MCI患者中有著相似的發(fā)現(xiàn)，同時有兩種主訴的患者相比于停留在MCI期，有3倍的可能性進(jìn)展為癡呆。有知情者報告的患者也有2倍的疾病進(jìn)展的危險性。自身主訴對進(jìn)展為MCI或恢復(fù)正常的預(yù)測性，甚至還不如對3年后仍然停留在MCI階段的預(yù)測性高。

此外，自身主訴和知情者報告的結(jié)合，還可以預(yù)測MCI的恢復(fù)性和穩(wěn)定性。因為病情波動在MCI中非常普遍，很多患者在被診斷為MCI 1年后不再能符合MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，同時有自身主訴和知情者報告的MCI患者，相比于恢復(fù)正常，進(jìn)展為癡呆的可能性是前者的3倍［12］。所以自身主訴和知情者報告的結(jié)合反映出了進(jìn)展性的潛在神經(jīng)元變性。

知情者報告可以預(yù)測患者客觀表現(xiàn)在未來的進(jìn)展，并與早期神經(jīng)變性改變相關(guān)，且知情者報告程度越嚴(yán)重，患者越有可能進(jìn)展為癡呆。另外，神經(jīng)心理學(xué)測試與預(yù)測癡呆發(fā)生關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。所以如果將知情者報告與相關(guān)認(rèn)知測試的結(jié)合，相比于單獨使用，對于癡呆的發(fā)生可以提供更可靠的預(yù)測性［13］。

4 觀認(rèn)知下降在診斷和預(yù)測轉(zhuǎn)歸方面的干擾

研究表明，自身來源認(rèn)知下降主訴的出現(xiàn)及程度與抑郁、焦慮和性格有關(guān)，也與其所處于的AD病程階段有關(guān)［14-15］。由于AD會對認(rèn)知造成不可逆性損傷，患者對自身的評估難免會受到干擾，此時患者自身的認(rèn)知下降主訴也勢必是不準(zhǔn)確的。在意識正常老年人中，主觀認(rèn)知下降主訴預(yù)示著發(fā)展為MCI和癡呆的風(fēng)險，但在MCI患者中并非如此，可能與主管自我感覺和意識的右前額《和右側(cè)海馬在AD病程初期即被損傷有關(guān)［16］。所以自身來源認(rèn)知下降主訴對診斷和預(yù)測轉(zhuǎn)歸的準(zhǔn)確性受到多種因素的影響。對于中國城市和農(nóng)村老年人MCI患病率的調(diào)查顯示：中國超過65歲的老年人中MCI患病率為20.8%，即將近2386萬人。所以對于MCI患者，及時準(zhǔn)確地診斷，尤為重要［17-18］。

認(rèn)知沒有受損卻被診斷為MCI的患者，相比于他們的知情者，高估了自身的認(rèn)知障礙，并且與其抑郁程度有關(guān)。雖然知情者報告也受到輕微的抑郁癥狀（不足以被診斷為抑郁）影響，但仍然比自身認(rèn)知下降主訴準(zhǔn)確［19］。這些患者與MCI相比，不容易進(jìn)展為癡呆，倒是更容易往復(fù)到認(rèn)知正常狀態(tài)。另一方面，在MCI患者中，如果有客觀認(rèn)知受損，則更可能低估自己的認(rèn)知障礙，此時知情人會有更多的認(rèn)知下降報告，這種情況的發(fā)生，可能與腦脊液中AD生物標(biāo)志物陽性有關(guān)。所以在MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入主觀認(rèn)知下降主訴，很可能導(dǎo)致患者被誤診為MCI。

從認(rèn)知正常進(jìn)展為MCI的患者中，主觀認(rèn)知下降比知情者報告出現(xiàn)時間要早，也與患者的病情進(jìn)展相關(guān)。但患者自身的主訴對病程進(jìn)展預(yù)測的準(zhǔn)確性比知情者報告的準(zhǔn)確性低［14］。對意識正常的老年人，進(jìn)行縱向客觀認(rèn)知測試和其對自身認(rèn)知改變程度的評價研究發(fā)現(xiàn)，受試者的神經(jīng)心理學(xué)測試結(jié)果隨時間下降，但與其報告的主觀認(rèn)知下降程度無關(guān)，即客觀測試（如情景記憶或處理信息速度測試）無法預(yù)測主觀認(rèn)知下降的改變趨勢［15］。研究發(fā)現(xiàn)，主觀認(rèn)知下降主訴雖然對未來的進(jìn)一步認(rèn)知下降有預(yù)測作用，但其自身認(rèn)為的認(rèn)知下降程度與未來實際的認(rèn)知下降程度之間不是正比關(guān)系［20］，即并不是老年人認(rèn)為自身的認(rèn)知下降程度越嚴(yán)重，未來就真的會出現(xiàn)與其程度匹配的認(rèn)知下降，甚至認(rèn)知下降程度越嚴(yán)重，未來一段時間患者的認(rèn)知會出現(xiàn)越大的波動。

5 種來源主訴結(jié)合應(yīng)用

在MCI患者中，同時有自身來源和知情者來源對于認(rèn)知下降的抱怨，有更大可能性出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)的程度增加和彌漫性神經(jīng)炎性斑塊數(shù)量增加，并且更容易進(jìn)展為癡呆。但只有自身認(rèn)知下降主訴或是知情者報告的患者，與以上AD病理受累程度之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。所以在MCI患者中，同時出現(xiàn)兩種來源認(rèn)知下降抱怨，對于早期AD有著重要的AD病理受累程度指示作用［21-25］。

由于認(rèn)知下降主訴在老年人中很普遍，認(rèn)知沒有受損的正常人群中也有認(rèn)知下降主訴，并且由于其對MCI的診斷和預(yù)測患者進(jìn)展為癡呆方面的必要性和充分性不足，甚至有學(xué)者提出應(yīng)該將主觀認(rèn)知下降從MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)中剔除。但相比于耗時較長的客觀認(rèn)知測試，詢問患者認(rèn)知下降相關(guān)問題，對于患者接受起來又有著一定優(yōu)勢。所以在診斷AD方面，也許核心的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于客觀認(rèn)知損傷，在這基礎(chǔ)上加入認(rèn)知下降主訴、功能受損［26］和生物學(xué)標(biāo)志物［27-28］等來診斷AD會更加準(zhǔn)確［29］。

6 望

認(rèn)知下降主訴的出現(xiàn)，可能是目前認(rèn)為的AD患者會來尋求醫(yī)療幫助的最早階段，由于AD可以對神經(jīng)元和認(rèn)知會造成不可逆性損傷，所以盡早明確AD臨床前期SCD診斷，便可以對患者開展早期的治療，延緩AD病程的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量。而認(rèn)知下降主訴的來源，對明確診斷有著很大的影響，希望更多研究能基于此，明確不同來源的認(rèn)知下降主訴對于AD的診斷和預(yù)測病程轉(zhuǎn)歸有著怎樣不同的價值。

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Value of different source of cognitive decline com p laints for the diagnosis and prediction of Alzheimer's disease

LIJiachen1，2LIXuanyu1，2YU Yang1，2CHEN Guanqun1，2WANG Xiaoni1，2XIE Yunyan1HAN Ying1
1.Department of Neurology，Xuanwu Hospital of Capital Medical University，Beijing 100053，China；2.Graduate School of Capital Medical University，Beijing 100069，China

Themorbidity of Alzheimer's disease（AD）is increasing rapidly as our country has entered the aging society，result in the cognitive decline complaints are highly prevalent among older adults.According to the source of cognitive decline，itwas divided into two types（i.e.subjective cognitive decline and informant report）.Different source of complaints have variousmeaning to AD，moreover，their specificity and accuracy for the diagnosis of AD remain uncertain.This review focuses the advances in studies of cognitive decline complaints to analyze the value of different source of complaints for the diagnosis and prediction of AD.

Alzheimer's disease；Subjective cognitive decline；Early diagnosis of Alzheimer's disease；Source of cognitive decline complaints

R749.1

A

1673-7210（2016）05（c）-0040-04

2016-02-23本文編輯：程銘）

國家自然科學(xué)基金項目（31371007，81430037）；北京市科委首都市民健康培育項目（Z131100006813022）。

韓瓔（1964-），女，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事阿爾茨海默病臨床診療和認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究工作。