李娜 馬強(qiáng) 蔣志宏 代玥 高莉莉

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雌激素與輕度認(rèn)知功能障礙相關(guān)性

李娜 馬強(qiáng) 蔣志宏 代玥 高莉莉

【摘要】近年來，認(rèn)知功能障礙已成為威脅老年人生活質(zhì)量的重要疾病，尤其是輕度認(rèn)知功能障礙已成為研究熱點(diǎn)。本研究結(jié)合輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制及影響因素，分析雌激素和該疾病的相關(guān)性，并綜述雌激素替代療法和認(rèn)知功能障礙的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】認(rèn)知功能障礙；雌激素；發(fā)病機(jī)制

隨著人口老齡化進(jìn)程加快，癡呆發(fā)病率越來越高，癡呆嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，同時(shí)還給其家庭、社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)，目前輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）成為研究熱點(diǎn)。

1 輕度認(rèn)知功能障礙

MCI是介于正常老年、輕度癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，表現(xiàn)為記憶障礙和（或）輕度的其他認(rèn)知功能障礙，由于個(gè)體差異的存在，一些患者的社會(huì)職業(yè)或日常生活功能可不受影響[1]。MCI目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要參考目前在臨床上運(yùn)用最廣泛的是Petersen[2]等學(xué)者提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者本人、家屬或知情人提供的可靠的記憶障礙病史，（2）比相應(yīng)年齡和文化程度的正常對(duì)照者記憶測驗(yàn)成績低于1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，（3）總體認(rèn)知分量級(jí)表輕度異常，（4）一般認(rèn)知功能基本正常，（5）排除癡呆、一切導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神的疾患。

MCI是正常老化變?yōu)榘V呆的一個(gè)過渡階段，很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MCI患者發(fā)展為癡呆的比例較高，在初步診斷MCI的患者中1年內(nèi)發(fā)展成為癡呆的比例為10%～15%[3]，國外一些學(xué)者[4]對(duì)診斷為MCI患者進(jìn)行了大約9.5年隨訪，發(fā)現(xiàn)MCI患者第5年發(fā)展成癡呆的占60.5%左右，而第9.5年時(shí)發(fā)現(xiàn)所有MCI患者進(jìn)展為癡呆，同時(shí)對(duì)一部分患者進(jìn)行病理切片檢查是發(fā)現(xiàn)他們具有癡呆的神經(jīng)病理改變，所有現(xiàn)在大部分學(xué)者認(rèn)為MCI是癡呆的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，早期診斷MCI對(duì)癡呆的防治具有重要的臨床意義。

MCI危險(xiǎn)因素主要有：（1）一般情況:包括年齡、性別、家族史、人種等，尤其年齡與MCI的發(fā)生有著密切關(guān)系，研究[5-7]顯示：隨著年齡的增長，MCI的發(fā)病率越高，MCI的發(fā)生與年齡負(fù)相關(guān)；（2）遺傳學(xué)因素：目前研究較多的有淀粉樣前體蛋白（APP）基因、早衰老基因（PS）、載脂蛋白E4（ApoE4）基因、Fas基因、tau蛋白等；（3）血管性危險(xiǎn)因素：常見高血壓病、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、TIA、腦卒中等；（4）個(gè)人史:如受教育水平、絕經(jīng)史等；（5）不良習(xí)慣：抽煙、酗酒、不健康飲食、缺乏體育運(yùn)動(dòng)等，其中對(duì)于吸煙與MCI的關(guān)系，國內(nèi)外存在不一致的結(jié)論[8-9]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)吸煙可能有使認(rèn)知功能下降或增加患老年性癡呆的可能，而另一些研究結(jié)論卻得出相反的結(jié)論，他們認(rèn)為吸煙對(duì)認(rèn)知功能障礙、老年性癡呆的發(fā)生具有保護(hù)作用。（6）其他。女性圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后人口數(shù)量增長，此群體的健康問題受到專家的關(guān)注，隨著卵巢功能衰退后，人體內(nèi)雌激素水平的變化可能會(huì)引起大腦局部腦組織結(jié)構(gòu)、生理功能的改變，進(jìn)而可出現(xiàn)焦慮、認(rèn)知改變、記憶受損等臨床表現(xiàn)，科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性老年性癡呆的發(fā)病率比同年齡的男性高2～3倍[10-11]，

2 雌激素（conjugated equine estrogen，CEE）與MCI的關(guān)系

雌激素是類固醇性激素，包括活性強(qiáng)的雌二醇（E2）和活性低的雌三醇（E3），大部分雌激素由卵巢分泌，雌激素是女性的基本激素，其不僅對(duì)促進(jìn)女性生殖器官的發(fā)育、誘發(fā)第二性征、產(chǎn)生月經(jīng)、生育等起到重要作用，還能對(duì)認(rèn)知功能、情緒等有一定的影響。

大量的體外細(xì)胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，在大腦皮層、海馬、杏仁核、丘腦中，都可檢測出雌激素受體（ER）及雌激素水平，而這些腦區(qū)域與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)，尤其是皮質(zhì)和海馬區(qū)域神經(jīng)樹突數(shù)目和密度隨雌激素水平波動(dòng)而變化。Yaffe 等[12]學(xué)者的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雌激素水平低的老年人其言語記憶功能下降。另一對(duì)照研究中，同樣發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙組婦女血漿雌二醇濃度明顯低于對(duì)照組[13]，學(xué)者Asthana[14]等發(fā)現(xiàn)服用雌激素較安慰劑組認(rèn)知功能有明顯改善。且分析發(fā)現(xiàn)詞語記憶與血漿雌激素水平呈正相關(guān)。

意大利一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)：年齡在60～84歲的2 816名婦女中，非AD患者雌激素使用頻率明顯高于AD患者[15]， Kawas等[16]對(duì)絕經(jīng)后婦女長達(dá)16年觀察也支持雌激素對(duì)認(rèn)知功能的保護(hù)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[17]發(fā)現(xiàn)在大鼠海馬錐體細(xì)胞樹突的密度和突觸數(shù)量隨著大鼠雌激素的變化而變化，之后建立絕經(jīng)模型，發(fā)現(xiàn)大鼠海馬區(qū)突觸蛋白的表達(dá)減弱、突觸數(shù)量減少。在給予雌激素替代治療（estrogen replacement therapy，ERT）后發(fā)現(xiàn)突觸蛋白的表達(dá)明顯增多，同時(shí)發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)域錐體細(xì)胞的突觸密度也顯著增加，由此他們認(rèn)為雌激素可能有促進(jìn)神突觸的生長和重塑的作用。大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)：雌激素對(duì)認(rèn)知障礙具有保護(hù)作用。但是雌激素對(duì)MCI的機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全闡明，可能的機(jī)制有（1）改善腦血流量：雌激素通過對(duì)內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）的調(diào)節(jié)等相關(guān)機(jī)制直接起到擴(kuò)張血管的作用以及調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子、收縮因子，使血管擴(kuò)張，改善腦血流量，改善認(rèn)知功能[18]。（2）抗氧化應(yīng)激：腦內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)隨著年齡的增長變得越加劇烈。具有吞噬作用的小膠質(zhì)細(xì)胞作為腦組織內(nèi)第一道防線，在MCI中可吞噬、降解Aβ蛋白，但是隨著時(shí)間的延長，其作用逐漸減弱，在過度激活后，可產(chǎn)生大量神經(jīng)毒性因子，比如：自由基、活性氧、過氧化氫等，進(jìn)而損傷神經(jīng)元，雌激素作為抗氧化劑，可抑制氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性因子對(duì)神經(jīng)元的損傷，減輕線粒體氧化損傷，從而減少、延緩神經(jīng)細(xì)胞的衰老，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用。（3）促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成: 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)是腦組織中重要的化學(xué)物質(zhì)，雌激素主要是通過提高皮質(zhì)、海馬膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性，達(dá)到增加膽堿能神經(jīng)功能，膽堿能神經(jīng)元合成、存儲(chǔ)和釋放的乙酰膽堿（Ach），與記憶和識(shí)別功能直接相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雌激素可增強(qiáng)乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性和其mRNA表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，改變認(rèn)知功能。另外，雌激素可降低單胺氧化酶活性，減少多巴胺與5-羥色胺的滅活，間接改善認(rèn)知功能。（4）營養(yǎng)神經(jīng)作用：雌激素可促進(jìn)損傷腦細(xì)胞的修復(fù)，可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的分化、再生，保持神經(jīng)突觸的生長和重塑，如誘導(dǎo)海馬椎體細(xì)胞產(chǎn)生新的突觸和樹突。（5）調(diào)整腦內(nèi)載脂蛋白E（ApoE）表達(dá)：ApoE的基因是目前被公認(rèn)的癡呆最主要的危險(xiǎn)因子，其基因位于常染色體19號(hào)染色體，ApoE具有對(duì)Aβ沉積和Tau蛋白的磷酸化有促進(jìn)作用，雌激素可通過減少ApoE的表達(dá)，抑制Tau蛋白的異常磷酸化，減少 Aβ沉積，進(jìn)而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。（6）雌激素可增加腦組織海馬區(qū)域葡萄糖的運(yùn)輸和攝取，神經(jīng)元的能量得到充足的供應(yīng)，達(dá)到改善神經(jīng)元的功能的目的。（7）雌激素通過維持細(xì)胞內(nèi)鈣平衡、降低神經(jīng)細(xì)胞損傷易感性，進(jìn)而減緩神經(jīng)元退變過程。（8）保護(hù)線粒體：線粒體內(nèi)有大量的雌激素受體，雌激素可與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)，減輕對(duì)神經(jīng)元的損傷。（9）抗抑郁及焦慮，提高患者的積極性。

3 雌激素替代療法（HRT）與MCI關(guān)系的研究

國外有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雌激素不僅能改善絕經(jīng)雌猴的認(rèn)知功能，而且還能保護(hù)有關(guān)認(rèn)知功能的神經(jīng)。同樣，另外一動(dòng)物模型試驗(yàn)證實(shí)：雌激素具有改善認(rèn)知功能的作用。近年國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)長期應(yīng)用HRI的安全性提出質(zhì)疑，HRI雖可對(duì)認(rèn)知功能障礙具有一定的影響，但也有臨床研究發(fā)現(xiàn)高水平的雌激素與乳腺癌、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓性疾病等有關(guān)，在一定程度上間接增加了腦血管病和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。類似研究發(fā)現(xiàn)：HRI僅對(duì)于對(duì)35～65歲年齡組的女性認(rèn)知功能有益處，對(duì)于大于65歲年齡組是相反的。另一臨床研究為期4年前瞻性研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，高水平的雌激素并不具有保護(hù)腦功能得作用 。

4 結(jié)論

雌激素與MCI、AD都可能有著密切的關(guān)系，但是認(rèn)知障礙本身的發(fā)病機(jī)制目前仍未明確，雌激素對(duì)認(rèn)知障礙的作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，雖然HRT或許可改善認(rèn)知障礙，但是其治療認(rèn)知障礙的利弊、具體使用劑量、使用時(shí)間尚無明確的統(tǒng)一，這些問題均需進(jìn)一步研究。

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·論著·

作者單位： 116001 大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

Correlation Between Estrogen and Mild Cognitive Impairment

LI Na MA Qiang JIANG Zhihong DAI Yue GAO Lili, Internal Medicine-Neurology, Affiliated Zhongshan Hospital of Dalian University, Dalian 116001, China

[Abstract]In recent years, cognitive dysfunction has become an important disease threat to the quality of life of the elderly, especially the mild cognitive impairment has become a research hotspot.In this study, combined with mild cognitive dysfunction and influencing factors and analyzes estrogen and the disease, the relation of and review of estrogen replacement therapy and cognitive dysfunction.

[Key words]Cognitive dysfunction, Estrogen, Pathogenesis

通訊作者：馬強(qiáng)，E-mail：15543434649@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.07.096

【文章編號(hào)】1674-9308（2016）07-0139-03

【中圖分類號(hào)】R749

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A