張文嫻

（成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 成都 610072）

基于中醫(yī)傳承輔助平臺的中醫(yī)藥治療乳腺癌用藥規(guī)律分析＊

張文嫻＊＊

（成都中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院 成都 610072）

目的：基于中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.0）軟件，分析中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中以中醫(yī)藥治療乳腺癌的用藥規(guī)律。方法：收集并篩選CNKI中以中醫(yī)藥治療乳腺癌的相關(guān)文獻，建立數(shù)據(jù)庫，采用軟件集成的數(shù)據(jù)挖掘方法，對篩選出的方劑進行頻次統(tǒng)計、用藥模式及組方規(guī)則分析，并在核心藥物組合的基礎上演化出新處方。結(jié)果：篩選出中醫(yī)藥治療乳腺癌方劑169首，涉及中藥265味，得出藥物出現(xiàn)頻次以補益藥最高，在此基礎上統(tǒng)計常用藥對及組合規(guī)律，并得到新處方4個。結(jié)論：中醫(yī)藥治療乳腺癌是在辨證論治的基礎上，以扶正為本，同時以清熱解毒類、化痰軟堅類、活血化瘀類中藥祛除誘因，體現(xiàn)了乳腺癌治療中“病證結(jié)合”的原則。

中醫(yī)傳承輔助平臺 乳腺癌 組方規(guī)律

乳腺癌是嚴重危害女性身心健康的一種惡性腫瘤。隨著生活習慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變以及晚婚晚育政策的推行，乳腺癌的發(fā)病率以年均3%-4%的速度不斷增加，并呈年輕化趨勢[1]。臨床上雖已出現(xiàn)鉬靶、內(nèi)分泌治療及生物治療等方法，但仍然無法滿足患者基本的生活質(zhì)量需求。中醫(yī)藥通過辨證論治，以內(nèi)治外治、湯藥針劑等多途徑多靶點的方式逐漸成為了乳腺癌綜合治療的一個重要組成部分[2-4]。然而治療乳腺癌的處方靈活，其用藥規(guī)律難以把握，使總結(jié)和傳承中醫(yī)處方用藥經(jīng)驗帶來一定困難。中醫(yī)傳承輔助平臺以方劑分析為突破點，采用規(guī)則分析為核心處理算法，集成互信息法、復雜系統(tǒng)熵聚類、無監(jiān)督的熵層次聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，能夠根據(jù)支持度個數(shù)和置信度，確定用藥模式和用藥規(guī)則[5]，是極具價值的中醫(yī)方藥研究輔助工具，現(xiàn)已廣泛用于臨床各類疾病的組方用藥規(guī)律的挖掘，并取得一定成果[6,7]。本文應用該平臺軟件，對中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中自2000-2016年治療乳腺癌所使用的方劑進行系統(tǒng)分析，列舉出中醫(yī)藥治療乳腺癌用藥頻次，提取用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則、核心組合，并發(fā)掘演化新藥物處方，為臨床用藥提供有效理論指導。

1 資料與方法

1.1 處方來源

CNKI中收錄的治療乳腺癌的方劑。由于乳腺癌病名演化的特殊性，凡明確記載治療乳巖、翻花石榴、石奶、石癰等，均予以錄入。

1.2 處方篩選

進入CNKI主頁面，點擊高級搜索項，以“乳腺癌”并含“中醫(yī)藥”為主題，發(fā)表時間設定為2000-2016年，其余默認，進行檢索。檢索出共計770篇文獻，按照納入及排除標準從中篩選出符合條件的文獻212篇，進一步提取出治療乳腺癌的方劑169首，包含中藥265味。

1.2.1 納入標準

選擇中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證論治乳腺癌的相關(guān)文獻，以及含有中醫(yī)藥論治乳腺癌的專家經(jīng)驗介紹、理論探討等文獻。

1.2.2 排除標準

排除文獻包括：①綜述類文獻；②排除改善乳腺癌特定癥狀或者放化療副作用的文獻；③膠囊劑、注射劑等試驗研究類文獻。

1.3 處方的錄入與核對

為避免錄入藥物因炮制、別名、處方名不同造成系統(tǒng)對藥物分析的不正確，錄入中藥名均按照《中華人民共和國藥典》（2010年版）[8]并參考《中藥學》[9]第六版的普通高等教育中醫(yī)藥類規(guī)劃教材為標準，將文獻中的異寫藥名更改為規(guī)范藥名。如：元胡、元胡索均錄為延胡索；人參、白參、生曬參均錄為人參；菖蒲錄為石菖蒲；雙花、白菊花、北沙參、姜半夏、法半夏等分別統(tǒng)一計作金銀花、菊花、沙參、半夏等。未標明炮制方法的中藥如甘草、白術(shù)、黃芪等均按生者算。統(tǒng)一規(guī)范錄入中醫(yī)傳承輔助平臺。②錄入完成之后再由雙人負責對錄入數(shù)據(jù)進行審核，以確保數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的可靠性。

1.4 統(tǒng)計學方法

選擇中醫(yī)傳承輔助平臺的“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”模塊中的“中藥方劑分析”功能，利用查詢功能提取錄入的169條方劑。根據(jù)系統(tǒng)相應功能對藥物頻次、組方規(guī)律、新方分析等進行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

對中醫(yī)藥治療乳腺癌的169首方劑包含的265味中藥進行頻次統(tǒng)計，可得到治療乳腺癌藥物使用頻次在10以上的中藥共計42味，其中補益類中藥17味（約占40%），理氣類8味（約占19%），清熱解毒類中藥8味（約占19%），化痰散結(jié)類中藥4味（約占9%），活血化瘀類4味（約占9%），軟堅散結(jié)類的1味（約占2%）見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的乳腺癌方劑組方規(guī)律分析

應用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度個數(shù)設置為18，置信度設置為0.9，點擊“用藥模式”得到常用藥對23個，包含中藥10味；點擊“規(guī)則分析”，導出關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥對30個。見圖1、表2、表3。

表1 治療乳腺癌方劑中頻次≥10次的中藥

表2 基于關(guān)聯(lián)原則的乳腺癌常用藥物模式

2.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析

點擊“新方分析”，設置相關(guān)度為8，懲罰度為8，在以上核心組合基礎上，點擊“聚類”、“提取組合”演化出治療乳腺癌的3味藥核心組合8個（表4），并進一步形成治療乳腺癌的新處方4個（表5）。圖2為新處方的網(wǎng)絡展示。

3 討論

《景岳全書·積聚》曰：“凡積聚之治，如經(jīng)之云者，亦既盡矣。然欲總其要，不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而已”。通過對藥物使用頻次進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)在乳腺癌臨床治療中不外乎這4種方法，治療乳腺癌的藥物多以補益、清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結(jié)等為主。臨床上根據(jù)不同兼證，酌情配伍滋陰涼血、健脾、化痰等功效的藥物，以達到病證結(jié)合、標本同治的目的。

3.1 補益藥在乳腺癌治療中的應用

乳腺癌總屬正虛邪實的全身性疾病，扶正是其最主要治療大法。其中補益藥以補氣藥物為主，包括黃芪、白術(shù)、當歸、黨參等。其中黃芪用藥頻次最高，其功用為補氣升陽，托毒生肌。《本草備要》言黃芪：“生血，生肌，排膿內(nèi)托，瘡癰圣藥”。在補正氣的同時也參以補血藥、滋陰藥以及補陽藥，以達氣血陰陽充足，以利祛邪。在補益藥的運用中，我們發(fā)現(xiàn)常用補益方法包括益氣養(yǎng)陰、補氣生血等治法，往往少用溫陽補益之法[10,11]?！鹅`樞·百病始生篇》記載：“積之始生，得寒乃生”?！端貑枴り庩枒蟠笳摗吩疲骸瓣柣瘹?，陰成形”，即論述了腫瘤的形成與陽氣不足、寒凝郁滯有關(guān)。乳腺癌在中醫(yī)外科中當屬陰證，竇漢卿在《瘡瘍經(jīng)驗全書·乳巖》中記載“此毒陰極陽衰”[12]。乳腺癌特有的局部包塊、平塌下陷、堅硬如石、面色晦暗、舌質(zhì)青紫；發(fā)病緩慢、病程纏綿、病位較深等皆與“陰毒”之易傷陽氣，凝滯收引等病理特性相符。另一方面，很多患者選擇中醫(yī)治療時已經(jīng)歷了手術(shù)、放化療、免疫等相關(guān)治療，正氣虧損，陽氣不足的表現(xiàn)更為常見。盡管溫陽藥所用頻次并不高，但溫陽藥在乳腺癌的治療中仍然發(fā)揮著重要作用[13]。在乳腺癌的治療中常選用：淫羊藿、鹿角膠、干姜、肉桂等中藥，還可加入鹿角霜等血肉有情之品，取其溫陽補血，散寒通滯，這也是我們本次數(shù)據(jù)挖掘工作中得到乳腺癌治療的一點重要啟示。

表3 常用藥物規(guī)則分析

圖1 常用藥對的網(wǎng)絡展示

3.2 解毒、軟堅、活血藥物在乳腺癌中的應用

癌的產(chǎn)生往往在原有內(nèi)、外致病因素的基礎上，導致臟腑功能失調(diào)，從而影響氣血津液的運行，使脈絡瘀阻，水濕凝聚，化熱而內(nèi)生火邪，最終導致痰、瘀、熱集結(jié)形成癌毒。因此在乳腺癌的治療中，清熱解毒類、活血化瘀類、軟堅散結(jié)類中藥在乳腺癌的應用也是較為廣泛的如：白花蛇舌草、山慈菇、半枝蓮等。白花蛇舌草功用為清熱解毒，利濕通淋?，F(xiàn)代醫(yī)學研究證明，白花蛇舌草有很好的抗菌消炎、抑瘤、抗癌的功效，是常用的抗癌藥物[14]。中醫(yī)藥在活血化瘀方面有其獨特的優(yōu)勢。莪術(shù)苦泄辛散溫通，既入氣分又入血分，能破血散瘀，消癥化積?！端幮哉摗分兄赋觯骸爸闻友獨庑耐础?。川芎既能活血，又能行氣，為血中氣藥。而在乳腺癌的治療中也多采用化痰軟堅散結(jié)法，常用的藥物如：半夏、牡蠣、天南星、浙貝母、夏枯草、海藻等，目前該法已被廣泛應用，成果顯著[15]。

3.3 疏肝理氣類中藥在乳腺癌治療中的應用

乳腺癌以肝氣郁結(jié)，沖任失調(diào)為最基本病因[16]。肝郁氣滯貫穿于乳腺癌的始終。清代余聽鴻提出了“氣病則乳病”，強調(diào)了疏通氣機在乳房病治療中的重要作用。肝主疏泄，不但和全身氣機活動相關(guān)，還可調(diào)暢乳房氣血運行。肝喜條達惡抑郁,郁怒之氣最易傷肝。肝氣失于疏泄，氣機運行不暢，影響脾胃升清降濁功能，水濕不化，聚而成痰，氣滯痰濁交結(jié)于乳房，則經(jīng)絡痞塞，逐漸形成乳房腫塊。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“足厥陰之脈，挾胃屬肝……上貫隔，布脅肋，斜上行至乳下”。因此，在治療乳腺癌的用藥選擇中，理氣藥多選擇以入肝經(jīng)為主，如：柴胡、青皮、香附等中藥。

表4 基于無監(jiān)督熵層次聚類的治療乳腺癌的核心組合

表5 基于無監(jiān)督熵層次聚類的乳腺癌治療新處方

圖2 新處方的網(wǎng)絡展示

3.4 治療乳腺癌的專藥

中醫(yī)強調(diào)辨病與辨證用藥有機地結(jié)合起來，在辨證用藥的基礎上，選用具有較強針對性和抗癌活性的專藥，如：桔梗、山慈菇、穿山甲、皂角刺、夏枯草、蒲公英、自花蛇舌草、貝母、王不留行、八月札、露蜂房等[17,18]。這些在乳腺癌的用藥中都是出現(xiàn)頻次較高的。

乳腺癌病因病機復雜，是一種難治性疾病，任何單一手段都很難徹底治愈。既往分析方劑組方規(guī)律常常以用藥頻次為基礎，但中藥新藥研發(fā)過程與化學藥、生物技術(shù)藥從實驗室到臨床的發(fā)現(xiàn)模式不同，以人體臨床實驗結(jié)果為基礎進行新藥研發(fā)是中藥顯著特點[19]。本文所選用的方法強調(diào)相關(guān)性分析，可以提取低頻次高相關(guān)的組合，更適合隱性經(jīng)驗的挖掘與發(fā)現(xiàn)。本文選取的文獻以近現(xiàn)代治療乳腺癌的有效方劑和用藥經(jīng)驗，從數(shù)據(jù)中尋找組方規(guī)律，再結(jié)合專家經(jīng)驗判斷，將大大提高命中率[20]。我們在軟件分析的基礎上，篩選出乳腺癌治療的基本治法用藥，可以看出中醫(yī)認為乳腺癌的發(fā)生主要與氣滯、痰凝、血瘀、陽虛、沖任失調(diào)等密切相關(guān)。研究結(jié)果提示，治療乳腺癌應以補益藥（黃芪、黨參、當歸）為主，還要辨證論治配以健脾（茯苓、陳皮、白術(shù)）、疏肝（香附、柴胡、郁金）、解毒（白花蛇舌草、夏枯草、蒲公英）、軟堅通絡（貝母、穿山甲、王不留行）、活血（川芎、當歸）以及補氣溫陽（人參、附子）等，在治療乳腺癌時，除了本臟病的治療外，脾、腎等臟的治療也是關(guān)鍵，這符合傳統(tǒng)的中醫(yī)臨床經(jīng)驗。中醫(yī)藥治療乳腺癌有著獨特的優(yōu)勢，其作用往往從整體出發(fā)，調(diào)整機體陰陽、氣血的平衡。

本文僅就乳腺癌共同的用藥規(guī)律進行分析，由于不同人群有其不同的病因病機特點，因此關(guān)于乳腺癌不同證型的用藥規(guī)律有待于進一步分析研究。且數(shù)據(jù)量有限，下一步我們將從古代文獻數(shù)據(jù)梳理至現(xiàn)代，分析乳腺癌用藥特色的演變及沿革。借由此軟件分析得出的核心組合及新生方劑為臨床或基礎提供了有益的線索，其臨床價值尚需要通過臨床試驗的進一步評判，但可以為臨床治療乳腺癌提供藥物、藥對及新處方選擇時提供有效指導，我們也將通過臨床和實驗研究進一步探討其療效及作用機制。

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Analysis on Medication Principles of the Treatment of Traditional Chinese Medicine (TCM) for Breast Cancer Based on Inheritance Platform

Zhang Wenxian
(School of Basic Medical Sciences, Chengdu University of Tradional Chinese Medicine, Chengdu 610072, China)

This study aimed at explaining the TCM medication principles of breast cancer collected in CNKI by traditional Chinese medicine inheritance system (V2.0). TCM literatures over the treatments of breast cancer were collected and selected from CNKI. On this basis, a prescription database was built, and frequencies, medicine pattern and the rules of the prescriptions were analyzed using the data mining method of software integration to output new prescriptions according to the core medication group. As a result, one hundred and ninety-four TCM prescriptions for the treatment of breast cancer were screened out, involving 265 Chinese medicines, among which tonic medicines were used most frequently. Then, the commonly used medicines and rules were analyzed to achieve 4 new prescriptions. In conclusion, syndrome differentiation and treatment was primary in the TCM treatment of breast cancer, taking strenthening the body resistance as the main treatment with the adjuvent treatments of clearing away heat and toxic materials, promoting blood circulation to remove blood stasis and reducing phlegm and resolving masses to eliminate the cause, embodying the principle of “integration with disease and syndrome” in the treatment of breast cancer.

Traditional Chinese medical inheritance platform, breast cancer, composition principle

10.11842/wst.2016.12.020

R2

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-10-11

修回日期：2016-10-31

＊ 科學技術(shù)部國家重點基礎研究發(fā)展計劃“973計劃”（2013CB532005）：基于框架理論的方劑體系梳理，負責人：沈濤。

＊＊ 通訊作者：張文嫻，講師，主要研究方向：復方配伍規(guī)律的理論、實驗及臨床研究。