文·孫蔚（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，碩士、主治醫(yī)師）

妊娠期肝臟損害的易患因素及病因

文·孫蔚（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，碩士、主治醫(yī)師）

妊娠期間的肝臟損害主要有以下三種情況：

一是指與妊娠有關(guān)的而且僅在妊娠期間發(fā)生的，妊娠期特有的肝臟損害，如妊娠劇吐、子癇前期、溶血肝酶升高血小板下降綜合征、妊娠期急性脂肪肝、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥等。

其二是指原有肝臟疾病在妊娠期間持續(xù)存在或加重，如患者有慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒚庖咝愿尾〉炔∈贰?/p>

三是指患者在懷孕前無肝臟疾病病史，在妊娠過程中出現(xiàn)的肝臟損害。包括藥物，新近嗜肝病毒感染等。妊娠合并肝衰竭是指患者在妊娠的過程中，由于各種原因?qū)е赂渭?xì)胞大量壞死而出現(xiàn)以嚴(yán)重的消化道癥狀，黃疸迅速加深，出血傾向為特征的臨床癥候群。妊娠合并肝衰竭可發(fā)生于妊娠各期，中晚期妊娠由于肝臟負(fù)擔(dān)的進一步加重，較妊娠早期合并肝衰竭機會更高。妊娠合并肝衰竭病情危重，進展迅速，并發(fā)癥多，病死率高，嚴(yán)重威脅著母兒健康。

一、易患因素

1、妊娠期由于雌激素-醛固酮水平升高，全身血容量增加，水分比妊娠前增加30%～70%，心輸出量增加30%～50%。但由于胎兒分流的原因，肝臟血流量并無明顯增加，肝內(nèi)血循環(huán)量相對較少，加上早孕反應(yīng)，可進一步影響肝臟營養(yǎng)的攝入。妊娠期血清蛋白、血糖、糖原儲備均較非孕期低，而妊娠期營養(yǎng)消耗較多，肝臟營養(yǎng)相對缺乏，較易受各種病毒及毒素的侵害。

2、妊娠期新陳代謝旺盛，基礎(chǔ)代謝率在妊娠早期稍有下降，之后即逐漸升高，除母體外胎兒代謝及解毒、排泄都需依靠母體肝臟來完成，肝臟的負(fù)擔(dān)較非孕期明顯加重。

3、妊娠期內(nèi)分泌變化的影響，妊娠期雌激素顯著增加，妊娠期間由于雌、孕激素以及胎盤生乳素的作用，胰島的β細(xì)胞增生、肥大以及過度分泌胰島素致使孕婦空腹血糖稍低于非孕婦女。進行糖耐量試驗時發(fā)現(xiàn)孕婦有高血糖及高胰島素血癥時期延長同時還有胰高血糖素受阻抑現(xiàn)象，這些改變導(dǎo)致肝細(xì)胞糖原的合成及儲備減少。

4、妊娠期部分患者合并妊娠高血壓病，可引起小血管痙攣，使肝、腎臟血流減少，而腎功能損害，代謝產(chǎn)物排泄受阻兩者相互影響，則病情加重，易發(fā)生大塊性肝壞死誘發(fā)肝衰竭。

5、由于整個妊娠期間血脂水平均有增高，故肝臟有輕度的脂肪沉積，主要是膽固醇和三酰甘油沉積。

6、分娩過程中精神過度緊張、疲勞、手術(shù)、應(yīng)用麻醉劑及產(chǎn)后出血等因素都會對加重肝臟損傷。

7、妊娠期母體的生理和病理變化均會影響藥物代謝，導(dǎo)致孕期藥物不易清除或解毒，使得藥物作用時間、在血液或組織內(nèi)的半衰期延長，毒性增加，存在藥物性肝損的風(fēng)險。

二、病因

1、病毒感染

妊娠合并病毒性肝炎是孕期并發(fā)的最常見肝病，發(fā)生率約為非孕婦的6倍，而肝衰竭的發(fā)生率約為非孕婦的66倍。其中以乙型、戊型居多，戊型肝炎病毒在感染妊娠婦女時易發(fā)生肝衰竭，且病死率高。對于妊娠合并HBV感染有抗病毒指征患者，應(yīng)用核苷類抗病毒藥物治療，可改善肝臟生化功能，并可以降低母嬰死亡率及母嬰傳播率。在抗病毒藥物中，拉米夫定、替比夫定、替諾福韋在妊娠藥物分級中屬于B 類，在妊娠中晚期使用較安全。

2、妊娠急性脂肪肝（AFLP）

發(fā)生于妊娠晚期的一種罕見的病死率極高的并發(fā)癥，好發(fā)于孕晚期，初產(chǎn)婦多見。特點為肝臟微泡性脂肪變性，進展為肝功能衰竭以及腦病，圍產(chǎn)期以及孕婦病死率較高，早期診斷以及干預(yù)能改善母嬰預(yù)后。AFLP起病急驟，主要臨床表現(xiàn)為乏力、厭食、惡心、嘔吐、腹痛，有出血傾向，可迅速轉(zhuǎn)入昏迷；約90%的患者可出現(xiàn)持續(xù)性惡心和嘔吐，腹痛以右上腹或劍下明顯。起病后數(shù)日隨病情進展，可出現(xiàn)進行性黃疸加重，伴有嚴(yán)重出血傾向時，可出現(xiàn)鼻出血、齒齦出血、皮膚黏膜出血、消化道出血、陰道出血，重者可出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血。肝臟進行性縮小，腹水，黃疸迅速加深，發(fā)熱，意識障礙程度不一，嚴(yán)重者可迅速昏迷，甚至死亡。

3、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）

以瘙癢、黃疸為主要癥狀，并有膽酸、肝酶升高等生化指標(biāo)異常。該病孕婦預(yù)后良好，但易導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎、死產(chǎn)，使圍生兒患病率和死亡率大大增高。常發(fā)生于妊娠中晚期，但也有少數(shù)患者于孕早期就出現(xiàn)癥狀；產(chǎn)后瘙癢迅速消退，多于分娩后2天消失，少數(shù)2周左右消失。其原因可能由于母體異常增高的膽鹽沉積于皮膚內(nèi)刺激神經(jīng)末梢所引起，也可能由于膽鹽積聚引起肝細(xì)胞釋放致癢物質(zhì)所致。手掌和腳掌是瘙癢的常見部位，但多數(shù)表現(xiàn)為全身皮膚瘙癢。瘙癢發(fā)生后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)黃疸，一般為輕度升高。消化道癥狀較少發(fā)生。肝大但無脾大。ICP孕婦體內(nèi)的膽酸不能被肝臟徹底清除，因此血清總膽汁酸升高明顯，可達10～100倍，且較臨床癥狀出現(xiàn)的早，具有診斷價值。肝功能正?；駻LT、AST輕度升高，凝血功能大多正常。ICP對母體的危害不大，主要危及胎兒，患ICP的孕產(chǎn)婦早產(chǎn)、胎兒窘迫、宮內(nèi)死胎。

4、溶血肝酶升高血小板下降綜合征（HELLP）

以溶血、肝酶升高和血小板減少為特征，在妊娠期高血壓疾病基礎(chǔ)上發(fā)生的嚴(yán)重威脅母兒健康的綜合征。一旦發(fā)生HELLP綜合征，孕產(chǎn)婦可出現(xiàn)肺水腫、胎盤早剝、體腔積液、產(chǎn)后出血、彌散性血管內(nèi)凝血、肝被膜下血腫、腎功能衰竭、肝破裂等并發(fā)癥危及生命，病死率為3.4%～24.2%，易導(dǎo)致胎兒生長受限，早產(chǎn)、死亡，死亡率為7.7%～60.0%。主要臨床表現(xiàn)以血壓升高、水腫、蛋白尿或血尿、頭暈、頭痛、視物模糊、惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、子癇抽搐等非特異性癥狀。主要實驗室異常為血紅蛋白下降、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多、膽紅素升高、肝酶不同程度升高，血小板計數(shù)下降等。

5、布加綜合征

肝靜脈及下腔靜脈肝臟段的血栓或阻塞，主要是繼發(fā)于骨髓增生障礙性疾病如真性紅細(xì)胞增生癥，骨髓異常的增生，C、S蛋白的缺乏、抗凝血酶不足、口服避孕藥物等引起高凝狀態(tài)的疾病，妊娠可加重這種高凝狀態(tài)。急性發(fā)病患者有上腹痛、黃疸及腹水，緩慢發(fā)病患者癥狀不明顯，診斷依靠彩色B超和CT，肝靜脈造影是金指標(biāo)，緩慢發(fā)病患者如果沒有血液疾病的禁忌癥，可應(yīng)用抗凝藥物，常用肝素鈉，對有肝臟功能衰竭傾向的患者給與TIPS或手術(shù)治療，有些患者需要行肝移植。

6、肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

肝細(xì)胞內(nèi)銅藍(lán)蛋白減少導(dǎo)致銅排泄減少，銅離子進入血液到達各個組織器官，如腦、腎臟、眼等器官。肝臟實質(zhì)破壞可出現(xiàn)肝炎表現(xiàn)，隨著病情進展可出現(xiàn)精神癥狀和K-F氏環(huán)。Brewer報道19例患者26次妊娠孕期全程應(yīng)用鋅制劑，24例新生兒正常，2例新生兒分別患先天性心臟病和小腦畸形。25年文獻統(tǒng)計也顯示應(yīng)用其它銅螯合劑如青霉胺、三亞基四胺對母體胎兒有益，致畸性的風(fēng)險度很小。

7、妊娠劇吐

多見于第一胎，于停經(jīng)8周左右由一般早孕反應(yīng)發(fā)展而來。由于反復(fù)嘔吐和長期饑餓，可引起水、電解質(zhì)平衡紊亂和代謝性酸中毒及黃疸，可出現(xiàn)血清膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝衰竭而死亡。在早孕反應(yīng)減輕、補充水分、糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂后，病情可迅速好轉(zhuǎn)，肝功能恢復(fù)，但如反復(fù)出現(xiàn)尿酮體，可導(dǎo)致胎停育，發(fā)生肝衰竭而不得不終止妊娠。

8、妊娠高血壓綜合征

目前認(rèn)為它由免疫介導(dǎo)的滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕胎盤螺旋動脈，導(dǎo)致胎盤單位血流灌注不足，使得一些因子分泌進入母血，從而活化血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的廣泛改變，而血管內(nèi)皮受損可引發(fā)促凝血因子合成和激活凝血系統(tǒng)，最終導(dǎo)致血小板凝集。妊高癥時孕婦的一系列臨床表現(xiàn)是在妊娠本身所致高凝狀態(tài)的基礎(chǔ)上，疊加促炎癥反應(yīng)、促凝因子的作用所導(dǎo)致。其特征性的表現(xiàn)是，凝血機制的激活、末梢器官的功能障礙。妊高癥合并肝損害的機制與其基本的病理生理有關(guān)。先兆子癇時肝動脈阻力增加，特別是在重度患者，由于全身小動脈痙攣，肝動脈阻力增加明顯，肝內(nèi)小動脈痙攣后隨即擴張，使靜脈內(nèi)壓力突然升高，門靜脈周圍可發(fā)生局限性壞死，肝細(xì)胞發(fā)生不同程度損傷。

9、藥物

妊娠期易引起肝損害的藥物有氯丙嗪、巴比妥類鎮(zhèn)靜藥、紅霉素、四環(huán)素、異煙肼、利福平、氟烷等麻醉藥，用藥后可很快出現(xiàn)黃疸和肝功能損害，并伴有皮疹、瘙癢、蛋白尿、關(guān)節(jié)痛，但消化道癥狀較輕，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，停藥后肝損害多可恢復(fù)。目前孕期用藥比較慎重，由此引起的肝損害極為少見。

三、預(yù)防

婚前、孕前常規(guī)體檢，注射乙肝疫苗，增強免疫力；若發(fā)現(xiàn)為肝炎病毒感染者及時治療；加強圍產(chǎn)期保健，定期產(chǎn)檢進行肝功能及病毒載量檢查，判斷是否可以繼續(xù)妊娠。

妊娠合并肝衰竭病情兇險，涉及孕婦和胎兒的生命安全，需早識別、早診斷和積極治療。把有肝衰竭傾向的患者在產(chǎn)前及時轉(zhuǎn)運至有救治條件和救治經(jīng)驗的醫(yī)院收住ICU病房。針對肝衰竭不同的病因，終止妊娠的時機亦不同，對妊娠期急性脂肪肝或HELLP綜合征導(dǎo)致的肝衰竭，無論孕周大小均需盡早終止妊娠，而對于病毒性肝炎導(dǎo)致的肝衰竭，則需根據(jù)孕周和個體的情況來進行判斷。