張成崗

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室，全軍軍事認(rèn)知與心理衛(wèi)生研究中心，北京 100850）

·前沿論壇·

人體微生態(tài)尤其是腸道微生態(tài)為新藥研發(fā)提供前所未有的機遇和挑戰(zhàn)

張成崗

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所，蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室，全軍軍事認(rèn)知與心理衛(wèi)生研究中心，北京 100850）

張成崗，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所電磁與激光生物學(xué)研究室主任，研究員，博士生導(dǎo)師，蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點實驗室副主任。長期從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、心理認(rèn)知、新藥研發(fā)、神經(jīng)生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物電磁學(xué)及生物信息學(xué)等多學(xué)科交叉、生物醫(yī)學(xué)實驗研究和生物信息數(shù)據(jù)分析相結(jié)合方面的研究工作。共發(fā)表學(xué)術(shù)論文270篇，其中SCI期刊論文75篇，出版專著《生物信息學(xué)方法與實踐》一部，發(fā)行11 500冊；獲國際PCT發(fā)明專利2項，獲中國發(fā)明專利12項、受理中發(fā)明專利17項；獲中國計算機軟件版權(quán)11項。獲國家自然科學(xué)二等獎和北京市科學(xué)技術(shù)一等獎等6項科研成果獎勵。2011年享受政府特殊津貼。擔(dān)任第九屆全軍激光醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員等學(xué)術(shù)兼職。

進(jìn)入21世紀(jì)以來，國內(nèi)外慢病高發(fā)的態(tài)勢并沒有得到有效控制，對醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域提出了新的挑戰(zhàn)，無論是化學(xué)藥、生物藥還是中藥的研發(fā)與評價，都面臨著如何顯著提升藥效、降低其毒副作用即增敏促效的極其迫切的現(xiàn)實需求。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療和大數(shù)據(jù)時代的到來，為新藥研發(fā)、老藥新用等提出了新的機遇與挑戰(zhàn)。然而，由于目前不斷認(rèn)識到由人體共生微生物群體所構(gòu)成的人體微生態(tài)系統(tǒng)尤其是腸道微生態(tài)系統(tǒng)在人體健康與疾病方面越來越重要的作用，甚至與部分疾病如肥胖和糖尿病具有一定程度的因果關(guān)系，因此，對于目前藥物研發(fā)甚至當(dāng)前醫(yī)學(xué)理論體系的一些核心思路提出了新的思考，只有從根本上對這些核心問題進(jìn)行正確分析，才有可能讓新藥研發(fā)在新的時期以創(chuàng)新的方式走出傳統(tǒng)路線，為真正有效實現(xiàn)慢病防控事業(yè)做出新的貢獻(xiàn)。本文結(jié)合國內(nèi)外人體微生態(tài)尤其是腸道微生態(tài)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，系統(tǒng)分析當(dāng)前新藥研發(fā)存在的問題，提出如何分別從人體、人體微生態(tài)和人體與人體微生態(tài)平衡這3個角度綜合出發(fā)，破解當(dāng)前慢病高發(fā)時期新藥研發(fā)所面臨和困擾的難題，期望能夠促進(jìn)新藥研發(fā)以及慢病防控事業(yè)又好又快地發(fā)展，為我國人民身心健康服務(wù)。

人體微生態(tài)；腸道微生態(tài)；腸道菌群；新藥研發(fā)；中藥；菌心說；人菌平衡

在疾病的防診治方面，藥物具有舉足輕重的作用。目前，國內(nèi)外大量應(yīng)用的藥物對于慢病預(yù)防和治療、傳染病控制以及健康管理功不可沒，例如，抗生素（青霉素等）的發(fā)現(xiàn)有效遏制了感染性疾病的發(fā)生和發(fā)展，拯救了數(shù)百萬甚至數(shù)千萬生命，而青蒿素的發(fā)現(xiàn)也使得數(shù)百萬生命遠(yuǎn)離瘧疾，大量抗腫瘤藥物的出現(xiàn)也挽救了無數(shù)患者的生命等，對于提高公眾的生活質(zhì)量和健康水平發(fā)揮了巨大的作用，也形成了目前能夠比較有效的針對慢病進(jìn)行防控的藥物體系。然而，進(jìn)入到21世紀(jì)以來，我國以及歐美眾多發(fā)達(dá)國家正在持續(xù)受到越來越多的慢病高發(fā)的壓力，如腫瘤、肥胖、糖尿病、炎癥性腸病、心腦血管疾病和精神心理性疾病等。很顯然，新藥研發(fā)的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比不上慢病以及傳染病例如SARS等快速高發(fā)的步伐，不得不令人反思。當(dāng)前藥物研發(fā)思路和模式已經(jīng)難以適應(yīng)慢病高發(fā)的形勢，具體表現(xiàn)在新藥研發(fā)速度顯著放緩，在各期臨床試驗中出現(xiàn)了一些意料之外的問題，甚至上市后再評價（Ⅳ期臨床）也出現(xiàn)一定程度的安全性問題，這是由于前期研究過程中不可預(yù)期的毒副作用只有在上市之后隨著使用人群的增加而逐漸暴露出來。那么，這種情況能否在藥物研發(fā)早期階段預(yù)防呢？理論上可以，然而在現(xiàn)實中卻十分困難，因為一個新藥的研發(fā)會遇到各種各樣的問題，很難要求研發(fā)人員在藥物研發(fā)階段就能夠窮盡各種可能的毒副作用。那么，是沿著目前的新藥研發(fā)路線繼續(xù)前進(jìn)，還是尋求新的新藥研發(fā)路線；新的藥物研發(fā)路線的希望和出口在哪里，等等；這些已經(jīng)成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的一道難題。本文將結(jié)合國內(nèi)外發(fā)展趨勢，尤其是人體以及由人體共生微生物構(gòu)成的微生態(tài)體系進(jìn)行初步分析和論證，試圖對新藥研發(fā)思路提供新的線索。

1 新藥研發(fā)需要考慮人體與人體微生態(tài)相互作用的平衡問題

1.1從人體和人體微生態(tài)的角度重新理解人體

在深入分析醫(yī)學(xué)問題和藥學(xué)問題之前，我們首先需要弄清楚的第一個關(guān)鍵問題是：為什么需要藥物？答案當(dāng)然很明確，很簡單，是因為生病。而人體為什么生病？則是醫(yī)學(xué)需要研究的問題。也就是說，理想的藥物的作用和目的在于促使人體遠(yuǎn)離疾病、回歸健康狀態(tài)，即做到有病治病、無病預(yù)防，從而形成針對疾病進(jìn)行防診治的完善體系。然而，在臨床實踐中，隨著學(xué)科的分化和細(xì)化，逐漸出現(xiàn)了“鐵路警察各管一段”的情況，在一線治病的醫(yī)生逐漸難以有精力和時間去關(guān)注和重視藥物研發(fā)的問題，而藥物研發(fā)者也很少有精力和時間去關(guān)注疾病本身的治療問題，當(dāng)然這與目前科學(xué)進(jìn)入精細(xì)化時代、知識爆炸等原因密切相關(guān)。不過，由于慢病高發(fā)的形勢異常嚴(yán)峻，不得不迫使一線醫(yī)生和長期從事藥物研發(fā)的科技工作者以及從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的科技工作者聯(lián)合起來，從不同疾病的異同點角度進(jìn)行“會診”，綜合分析和討論為什么我們目前的醫(yī)學(xué)體系和藥學(xué)體系在慢病高發(fā)面前處于不斷退縮的守勢而不是攻勢。基于國內(nèi)外領(lǐng)域關(guān)于腸道菌群乃至人體微生態(tài)的大量研究以及筆者實驗室的大量工作，我們最終發(fā)現(xiàn)當(dāng)前的醫(yī)學(xué)理論存在一些嚴(yán)重的不足之處，導(dǎo)致藥物研發(fā)的醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)和研發(fā)思路出現(xiàn)了問題和偏差，其根本原因在于醫(yī)學(xué)理論體系的問題，尤其是沒有真正弄清楚人體結(jié)構(gòu)這一關(guān)鍵問題。因此，我們提出了新的假說——“菌心說”學(xué)說，試圖從根本上重新理解人體的結(jié)構(gòu)，為醫(yī)學(xué)理論和新藥研發(fā)提供新的依據(jù)?！熬恼f”學(xué)說認(rèn)為，人體主要由3部分組成，分別是軀體、大腦和菌群，其中軀體實現(xiàn)人體內(nèi)部的正常生理生化代謝過程，大腦實現(xiàn)人體的神經(jīng)認(rèn)知和思維判斷決策過程，而菌群則參與甚至負(fù)責(zé)人體的消化過程以及人類的心理活動。

從疾病角度而言，軀體相關(guān)疾病可包括目前所知的便秘、肥胖、胃腸道疾病、心腦血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病、肝腎泌尿系統(tǒng)疾病以及腫瘤等，大腦與神經(jīng)相關(guān)性疾病可包括目前的神經(jīng)認(rèn)知異常相關(guān)疾病，而菌群相關(guān)疾病則包括菌群紊亂以及心理相關(guān)疾病。其中，人體共生微生物即人類“第二基因組”可能是與人體健康和慢病相關(guān)的關(guān)鍵所在。換言之，“菌心說”學(xué)說認(rèn)為，微生物與人體共生并存，通過人體為菌群提供碳源，滿足菌群的營養(yǎng)需求，并反過來保障人體健康。如果人體和菌群能夠平衡，即達(dá)到“人菌平衡”的狀態(tài)，人就會表現(xiàn)為健康，反之就會表現(xiàn)出各種各樣的慢病，包括心理和精神相關(guān)疾?。?］。目前，已有越來越多的研究逐漸證明“菌心說”學(xué)說的合理性，并且有利于我們對人體結(jié)構(gòu)形成新的正確的了解，促成“人菌平衡”認(rèn)識上的飛躍，而且期望將來能夠弄清楚哪些藥物、在哪些情況下靶向人體還是靶向菌群或者靶向兩者（人體與微生物）之間的相關(guān)作用等，找到解決困擾新藥研發(fā)領(lǐng)域問題的重要線索。

1.2環(huán)境因素對于人體和人體微生態(tài)及其相互作用影響的數(shù)學(xué)表征

為了便于討論新藥研發(fā)領(lǐng)域如何適用于“人菌平衡”的發(fā)展需求，我們試圖引入相應(yīng)的數(shù)學(xué)公式，用來說明我們對于人體結(jié)構(gòu)的新的理解，從而便于從一個新的角度討論新藥研發(fā)問題。顯然，人體作為一個生命體來說，與環(huán)境因素始終處于頻繁的對話狀態(tài)，總體上應(yīng)該符合類似于自變量（x）和因變量（y）的模式，因此有可能可以使用類似于y=a+b*x的線性方程描述環(huán)境因素對人體的影響。然而，考慮到目前國際學(xué)術(shù)界逐漸認(rèn)識到人體是由人類基因組即第一基因組以及人體共生微生物即第二基因組體系構(gòu)成的超級生命復(fù)合體［2］，而且兩者之間具有頻繁的交互作用與互動關(guān)系，因此，不妨可以提出這個公式：y=a*f1（x）+b*f2（x）+a*b*f3（x），用來理解環(huán)境因素、人體（第一基因組）、微生物（第二基因組）之間的相互作用，其中，x為環(huán)境因素，y為人體的整體對外表現(xiàn)，a表示第一基因組即宿主基因組系統(tǒng)（不妨可以將a理解為animal），b表示第二基因組即微生物基因組系統(tǒng)（不妨可以將b理解為bacteria），而f1，f2和f3分別表示環(huán)境因素（含藥物、飲食、物理因素和化學(xué)因素等）作用于宿主、微生物以及宿主與微生物之間相互作用所形成的函數(shù)關(guān)系。有了以上關(guān)于人體結(jié)構(gòu)的新的理解之后，接下來討論新藥研發(fā)以及現(xiàn)有藥物的評價等問題，就比較容易了。

1.3從人體、人體微生態(tài)以及兩者相互作用的角度理解藥物研發(fā)

前面談到藥物研發(fā)的意義在于促進(jìn)人體健康，那么，根據(jù)“人菌平衡則健康、人菌失衡則慢病”的觀點來看，藥物研發(fā)的成功之處一定要從根本上確?！叭司胶狻边@一核心問題和關(guān)鍵問題；而要做到這一點，就需要從3個方面進(jìn)行藥物研發(fā)和評價，即分別是：①保護(hù)人體健康的藥物；②保護(hù)人體微生態(tài)健康的藥物；③保護(hù)人體和微生態(tài)良性互動平衡的藥物。這是從宏觀功效角度對于藥物進(jìn)行分類的一種方式。在此前提下，通過梳理目前的各類藥物，了解其作用、功效、配伍組方以及毒副作用與人體共生微生態(tài)的相關(guān)性。

首先，可以很明確的是，目前很多臨床藥物都是直接用于保護(hù)人體健康的藥物，由于其作用靶點主要是人類基因組即“第一基因組”，因此不妨可以稱之為“第一類藥物”（簡稱為“人體藥物”），其作用靶點通常是導(dǎo)致人體出現(xiàn)疾病的基因和蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的突變或者表達(dá)異常等。如很多藥物的作用靶點是G蛋白偶聯(lián)受體，這些藥物的針對性很強；如降糖藥，是因患者體內(nèi)胰島素分泌不足，需要補充外源性胰島素防止血糖升高；降壓藥的設(shè)計思路也與之類似。除這些典型的藥物之外，還有相應(yīng)的醫(yī)療技術(shù)，例如血管堵塞的患者放置支架，是為了疏通血管，屬于典型的“對癥治療”方式，給患者相應(yīng)的建議則通常是密切監(jiān)控體內(nèi)各項指標(biāo)的變化，并通過“終生用藥”來控制病情的發(fā)展。這是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域（主要是西醫(yī)）的主要思路，在這個思路的前提下，新藥研發(fā)基本上就被劃定了一個框架和路線圖，即通過大量樣品研究進(jìn)行大數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析，期望找到疾病的相關(guān)基因和蛋白質(zhì)、尤其是致病基因和蛋白質(zhì)等新的生物標(biāo)志物，直到鎖定新的靶點（基因、蛋白質(zhì)、微RNA和lncRNA等），然后使用系列方法和技術(shù)去篩選候選藥物，包括對已有的化合物進(jìn)行改構(gòu)以便發(fā)揮增敏促效、減少毒副作用等。目前大多數(shù)新藥研發(fā)工作者和制藥企業(yè)主要走的是這條路線。當(dāng)然，從藥物研發(fā)的角度來說，這條新藥研發(fā)路線也具有合理性，已經(jīng)研發(fā)出了大量在臨床上頗有價值的新藥，對于慢病防控發(fā)揮了重要作用。我們實驗室采用的新藥研發(fā)路線也是這樣的，例如近期獲得國際PCT專利以及中國發(fā)明專利的炎癥性腸病的沙門菌鞭毛蛋白衍生物，就是沿襲了類似的研發(fā)路線，在動物模型（小鼠）上表現(xiàn)出了很好的治療潰瘍性結(jié)腸炎的效果。可以肯定地說，在相當(dāng)長一段時期，直接作用于人體（軀體）的藥物仍然將是藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用的主流。

其次，目前已有的臨床藥物也有大量是直接作用于被稱為“第二基因組”的人體共生微生物（包括細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲等）的藥物，可以稱之為第二類藥物（簡稱為“微生物藥物”），其中最為典型的是抗生素，其作用靶點主要以細(xì)菌、真菌等為主，通過抑制或者殺滅導(dǎo)致人體出現(xiàn)疾病的微生物而發(fā)揮疾病治療作用。此類藥物的科學(xué)假說很明確，即既然微生物導(dǎo)致人體生病，那么將其殺滅或抑制就可以防止人體生病，從而達(dá)到疾病治療的目的。不論在邏輯上還是在現(xiàn)實應(yīng)用中，這個思路都是非常合理的，也是非常清晰的。在抗生素領(lǐng)域，以青霉素為代表的藥物拯救了成千上萬患者的生命，對于感染性疾病的防治發(fā)揮了巨大作用。另外一個典型的代表就是作用于瘧原蟲的青蒿素［3］，是繼乙氨嘧啶、氯喹和伯喹之后最有效的抗瘧特效藥，曾被世界衛(wèi)生組織稱為“世界上唯一有效的瘧疾治療藥物”?？梢灶A(yù)料的是，在相當(dāng)長一段時期內(nèi)，抗感染藥物仍然將會在感染性疾病的防治中發(fā)揮重要作用。

第三，也是本文的重點，就必須提到能夠作用于人體和微生物平衡關(guān)系和狀態(tài)的藥物了，這一點很重要，因為目前學(xué)術(shù)界已經(jīng)逐漸認(rèn)識到人體本質(zhì)上是一個“超級共生體”，是由人體和共生微生物這兩大生命系統(tǒng)共同組成的復(fù)雜的遺傳體系。不僅人體會表現(xiàn)出慢病癥狀，其實微生物也會表現(xiàn)出慢病癥狀，只不過在絕大多數(shù)情況下，人體的慢病癥狀會更容易看出來，例如感冒發(fā)熱、血壓血脂血糖異常、疲勞乏力嗜睡以及行為異常等，而以往的醫(yī)學(xué)實踐中很少關(guān)注人體共生微生物的異常，從而形成了目前主要關(guān)注“人體醫(yī)學(xué)”、而沒有關(guān)注“微生物醫(yī)學(xué)”或“微生態(tài)醫(yī)學(xué)”的局面。然而，現(xiàn)在到了需要重新看待這個問題的時候了，尤其是當(dāng)美國Gordon實驗室［4］、趙立平實驗室［5］等先后證明肥胖是由于肥胖菌群所導(dǎo)致的、以及我們的研究逐漸證實“饑餓源于菌群”、“腸道菌群增殖需要碳源從而攻擊人體胃腸道黏膜導(dǎo)致人體產(chǎn)生饑餓感驅(qū)動人體吃飯”、“通過向腸道菌群提供多糖和膳食纖維即可減少和消除人體饑餓感從而可以連續(xù)7 ～14 d只喝水不吃飯，正常工作休息”等這些重要生理現(xiàn)象［6］并進(jìn)而提出“菌心說”學(xué)說［1］之后，我們就逐漸意識到，新藥研發(fā)必須開始關(guān)注人體和共生微生物之間的平衡問題即“人菌平衡”，以便能夠開發(fā)出可以安全、有效、可控地平衡人體和共生微生物之間平衡關(guān)系的藥物。

1.4促進(jìn)人體與人體微生態(tài)之間平衡的藥物將是新藥研發(fā)的重點和難點

如何去理解并研發(fā)能夠促進(jìn)“人菌平衡”的藥物呢？根據(jù)我們的研究（尤其是筆者親身體驗部分藥物并結(jié)合大量思考、分析、反復(fù)論證以及反證）發(fā)現(xiàn)，人體和共生微生物之間具有明確的共生關(guān)系。在微生物面前，人體尤其是胃腸道黏膜甚至可以被理解為只是微生物（菌群）用來繁殖自己的后代的土壤（腸道菌群在胃腸道黏膜表面的存在和土壤里種植小麥和水稻的形式在本質(zhì)上是類似的），而人體攝入的食物和其他營養(yǎng)元素則用來滿足這些微生物的營養(yǎng)需求；如果生長在人體胃腸道黏膜表面的微生物得不到足夠的營養(yǎng)進(jìn)行繁殖，那么腸道菌群就會直接分解消化人體的胃腸道黏膜作為碳源用于繁殖，長期作用之后即導(dǎo)致胃潰瘍、胃炎和腸炎風(fēng)險的增加，引起黏膜屏障的破壞，增加腸漏綜合征（leaky gut）的風(fēng)險，加劇內(nèi)毒素（脂多糖）進(jìn)入人體促進(jìn)炎癥發(fā)生的風(fēng)險。因此，如果研發(fā)出能夠控制人體和共生微生物之間平衡關(guān)系的“第三類藥物”，合理抑制或阻斷人體共生微生物向人體傳遞的信號（其中最主要的有可能是獲取碳源、繁殖微生物的信號），那么，無論是微生物群體還是人體本身，就有可能進(jìn)入到一個相對平靜、相對穩(wěn)定的狀態(tài)，即人體通過自身的生理生化系統(tǒng)完成自己的代謝過程，而人體共生微生物系統(tǒng)也會進(jìn)入到一個新的平衡狀態(tài)，不去隨意、失控地向人體持續(xù)發(fā)送異常信號（例如驅(qū)動人體吃飯的饑餓信號），這樣就會有利于并促進(jìn)人體從疾病狀態(tài)向健康狀態(tài)的恢復(fù)。

然而，能夠靶向“人菌平衡”的“第三類藥物”的研發(fā)并非易事，因為其中還需要涉及一系列復(fù)雜的問題，其根源和關(guān)鍵在于我們?nèi)绾卫斫夂土私馊梭w與共生微生物的互動關(guān)系，其中最大的問題是：如果消除或阻斷微生物向人體傳遞碳源需求的信號，那么人體將有可能由于缺乏腸道菌群向人體傳遞的饑餓感，而人體感覺不到由于饑餓驅(qū)動吃飯的需求，雖然人體對于食物的色香味等感覺并不一定受到腸道菌群的影響（近期相關(guān)數(shù)據(jù)將發(fā)表，這是另外一個很有趣的問題。因為我們的研究提示，“餓”和“饞”并不是一回事，前者源于腸道菌群直接向人體傳遞需要碳源從而分解和消化人體胃腸道黏膜的信號、后者則是由于食物的色香味刺激大腦和神經(jīng)系統(tǒng)以及人腦對于食物色香味的記憶向人體傳遞了“饞”的信號所致）。已有研究表明，無菌小鼠會有自閉癥的傾向［7］，血清素（五羥色胺）的含量也會下降。因此，只是單純地研發(fā)出殺滅微生物（尤其是細(xì)菌）或者阻斷微生物向人體傳遞饑餓感的藥物，還有可能導(dǎo)致人體對于食物的感覺產(chǎn)生混亂或異常從而影響甚至破壞食欲，這對于新藥研發(fā)尤其是本文提到的“第三類藥物”的研發(fā)提出了很大的挑戰(zhàn)。所以需要不斷地深化和細(xì)化，在大量研究的基礎(chǔ)上研發(fā)出能夠有效促進(jìn)微生物和人體互動的新藥，促進(jìn)人菌平衡，改善人體健康和人體微生態(tài)健康，從而使慢病得到防治。

事實上，“第三類藥物”的研發(fā)還需要面臨更大的挑戰(zhàn)，因為人體和微生物不僅僅只是共生關(guān)系這么簡單，而且國際上很多研究還在不斷地挖掘出微生物對于人體本身、甚至人類情感、心理認(rèn)知和行為等方面的影響，如目前有傾向認(rèn)為，一個人的飲食習(xí)慣不僅僅是這個人本身的事情，還受到這個人腸道菌群的影響甚至控制。如果腸道菌群中嗜肉菌群偏多的話，那么往往傾向于肉食；反之如果素食菌群偏多的話，那么往往傾向于素食。這一點在動物中表現(xiàn)得比較典型，例如老虎和獅子等肉食動物的腸道菌群中往往以消化肉類食物為主，而豬、馬、牛和羊等食草動物的腸道菌群往往以消化草料等食物為主；相應(yīng)地，雜食動物的腸道菌群則兼有嗜肉菌群和素食菌群的共同存在。就人體而言，目前通過宏基因組研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，常規(guī)飲食人群的胃腸道之中存在嗜肉菌群和素食菌群，構(gòu)成了良好的菌群多樣性，這些菌群不僅會受到飲食習(xí)慣的影響，而且這些菌群反過來也會影響一個人的飲食習(xí)慣，甚至表現(xiàn)出成癮性的問題，如果經(jīng)常給兒童提供一些垃圾食品，不僅會誘發(fā)兒童肥胖，而且會誘發(fā)成癮，最終導(dǎo)致兒童糖尿病的發(fā)生。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)，飲食習(xí)慣和行為異常甚至犯罪之間具有一定的相關(guān)性［8］，如有報道認(rèn)為，肉食者容易具有暴力傾向，同時具有較高的再次犯罪的幾率。在這些研究的基礎(chǔ)上，我們實驗室提出的“菌心說”學(xué)說則認(rèn)為，人體共生微生物尤其是腸道菌群有可能構(gòu)成了人類情感的物質(zhì)基礎(chǔ)，是“人心”的物質(zhì)基礎(chǔ)，不同的微生物對于不同種類碳源的選擇表現(xiàn)為每個人對于不同食物的喜好和偏好，并在大腦認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶、意識思維和決策決斷等的高級活動的參與下，最終表現(xiàn)為一個人的情緒情感、認(rèn)知決策和行為判斷等總體表現(xiàn)［1］。之所以討論這些內(nèi)容，是因為“第三類藥物”還將涉及到對于人的情感的藥物的研發(fā)，雖然目前臨床上使用的影響人類心理、精神情感的藥物也有一些，但是這些藥物絕大多數(shù)都是針對人體大腦以及神經(jīng)系統(tǒng)為作用靶點的藥物，例如氟西汀等，而基于“人菌平衡”、“菌心說”學(xué)說角度通過影響或改變?nèi)梭w共生微生物從而改變?nèi)祟愋闹恰⑶榫w情感、心理認(rèn)知、甚至性格的藥物則還是非常稀少的，也將是后續(xù)新藥研發(fā)領(lǐng)域的重點。在這個領(lǐng)域越早地進(jìn)行規(guī)劃和部署，就能夠更早地把握人類的生理健康、心理健康乃至精神健康。當(dāng)然，“第三類藥物”的研發(fā)難度之大，恐怕會超越我們的想象，因為這是關(guān)系到人類心理和精神領(lǐng)域的大問題，但也是最值得研究的地方，甚至有可能能夠通過“第三類藥物”改變?nèi)说男愿瘢缱屢粋€人變得更加善良。至少這樣的思路是可以考慮的，如研發(fā)出能夠有效控制肥胖菌群的新藥，從而控制肥胖。事實上，目前國內(nèi)外正在研發(fā)的基于腸道菌群的藥物例如已被美國FDA批準(zhǔn)使用的“糞便藥片”以及國內(nèi)外正在使用的“糞菌移植”藥物（或技術(shù)），理論上屬于本文所說的“第三類藥物”，通過改變?nèi)梭w和菌群之間的平衡關(guān)系，發(fā)揮疾病治療（例如“糞菌移植”用于治療艱難梭菌感染導(dǎo)致的潰瘍性結(jié)腸炎）的目的［9］。類似地，以常見的過敏性疾病為例，很多抗過敏藥物是直接作用于人體的，然而目前大量研究提示，如果人體菌群多樣性足夠豐富的話，那么，過敏體質(zhì)就會得到比較好的改善。因此，如果從靶向抑制或殺滅導(dǎo)致過敏的微生物（呼吸道、消化道、皮膚和泌尿生殖道等部位）的角度研發(fā)新藥，則有可能對于過敏性疾病的治療帶來新的機遇。

正所謂困難與機遇并存，靶向“人菌平衡”關(guān)系的“第三類藥物”的研發(fā)的巨大挑戰(zhàn)和困難還在于如何能夠在治療疾病的同時，還要保障人體共生微生物的平衡體系，因為正常的微生態(tài)體系對于人體健康來說也是至關(guān)重要的，腸道菌群的多樣性與人體的健康狀態(tài)密切相關(guān)，任何有意或者無意破壞菌群多樣性的方式方法、治療手段和藥物都會導(dǎo)致人體偏離正常健康狀態(tài)，走向亞健康狀態(tài)甚至疾病狀態(tài)，例如對于食物的消化吸收能力下降或者異常增高、過敏體質(zhì)出現(xiàn)等。近年來，醫(yī)學(xué)界出現(xiàn)的一個典型例子就是隨著大量抗生素的使用甚至濫用，導(dǎo)致很多慢病的高發(fā)，因為很多抗生素屬于廣譜抗生素，對于人體共生微生物群落即微生態(tài)系統(tǒng)的破壞非常巨大，不僅不利于“人菌平衡”，而且還會加劇“人菌失衡”，畢竟人體和共生微生物的關(guān)系屬于“互利互惠、共生共贏、唇齒相依、唇亡齒寒”，所以在“第三類藥物”的研發(fā)過程中，如何做到既能夠“精準(zhǔn)”抑制或者殺滅導(dǎo)致人體慢病的少量異常菌群、同時能夠保護(hù)絕大多數(shù)促進(jìn)人體健康的主流菌群，需要開展大量的研究工作，這是因為人體共生微生態(tài)系統(tǒng)既脆弱又強大、既敏感又魯棒，這一點和自然界中的濕地環(huán)境非常類似，一旦遇到干旱缺水等情況就會惡化，而在腸道里邊一旦出現(xiàn)類似于O157型大腸桿菌、痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌等的感染，就會影響和破壞人體的正常腸道菌群微生態(tài)環(huán)境，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的感染性疾病。至于人體其他部位如呼吸道、皮膚和泌尿生殖道，正常情況下也有大量菌群的分布，需要維持正常的微生態(tài)體系，一旦破壞，也將引起系列相關(guān)性疾病，例如呼吸道感染和泌尿生殖道感染等。一旦微生物通過人體皮膚或黏膜的創(chuàng)面進(jìn)入體內(nèi)形成敗血癥、菌血癥和膿毒血癥等，那么，問題就更加復(fù)雜。由此可見，研發(fā)確保“人菌平衡”的“第三類藥物”，需要考慮更加復(fù)雜的問題，對于新藥研發(fā)提出了更多的挑戰(zhàn)。

2 從人菌平衡角度分析當(dāng)前藥物研發(fā)與應(yīng)用的利弊得失

2.1部分中藥的作用機制與改善人體微生態(tài)尤其是腸道微生態(tài)的結(jié)構(gòu)與功能狀態(tài)有關(guān)

在藥物領(lǐng)域，通常將藥物分為3類，分別是化學(xué)藥、中藥和生物藥。這是基于其制備工藝與技術(shù)路線進(jìn)行的分類，也是當(dāng)前國內(nèi)外新藥研發(fā)和藥物流通領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)管理模式。本文提出可以根據(jù)藥物的作用對象是人體、微生物或者兩者之間的關(guān)系，將藥物分為3類，即第一類藥物是“人之藥”，第二類藥物是“微生物之藥”，第三類藥物是“人和微生物平衡之藥”。在臨床上廣泛應(yīng)用的藥物中，有的藥物屬于本文所述第一類、第二類或第三類，可以根據(jù)其作用靶點進(jìn)行比較明確的劃分，例如作為化學(xué)藥的典型代表的抗生素，其作用靶點是微生物，可以被劃分為“第二類藥物”，而疫苗、抗腫瘤藥以及胰島素等激素類藥物由于其作用靶點是人體，則可以自然而然地被劃分為“第一類藥物”，這些都是比較容易區(qū)分的。

之所以強調(diào)“第三類藥物”的概念，其實主要還是針對中藥來說的，因為很多中藥的成分及其配伍特征比較復(fù)雜，例如一些寡糖和多糖成分等，文獻(xiàn)報道具有抗腫瘤、提高免疫力、甚至抗抑郁的作用［10］，然而在進(jìn)行藥代研究過程中卻發(fā)現(xiàn)這些成分在血液中的含量非常少甚至檢測不到，導(dǎo)致很多人懷疑這樣一個問題：既然在血液中檢測不到中藥的活性成分，那么，說中藥可以治病是否是有問題的呢？也就是說，如果中藥的藥代動力學(xué)問題得不到解決，那么就很容易讓人懷疑已經(jīng)使用了數(shù)千年的中藥是否真的有效，從而有可能動搖中藥的根基，也為中藥現(xiàn)代化打上了一個巨大的問號，同時在國家中醫(yī)藥管理局方面進(jìn)行政策制定的時候也帶來了一些疑問，即中藥是否真的有效？如何有效？作用靶點是什么？其藥代動力學(xué)特征是什么？直到今天，這一系列問題仍在困擾中藥的發(fā)展，也為中藥現(xiàn)代化帶來了不少的疑惑。

既然談到了藥物領(lǐng)域不可回避的中藥問題，那么，有必要深入討論一下中藥和西藥的關(guān)系。事實上，這個問題也已經(jīng)到了應(yīng)該討論、必須討論的時候，沒有必要回避。不論以前這個領(lǐng)域的爭論有多大、成見有多深，畢竟我們可以重新從“人菌平衡”角度來重新審視中藥有效性的問題。根據(jù)國內(nèi)外以及我們實驗室近年來的研究，有一點是深信不疑的，即真正有效的中藥肯定有其活性成分，中藥必然通過其中的活性成分而發(fā)揮疾病治療作用。這方面有幾個典型的例子，例如黃連素是很多中藥如黃連、黃柏、三顆針等的有效成分，具有顯著的抑菌作用，常用的鹽酸黃連素又稱鹽酸小檗堿，則同時是西藥的主要成分。然而令人意外的是，很多中藥的生物利用度很差，即在血液和組織器官中很少能夠檢測到中藥的成分，不像很多西藥一樣具有典型的藥代動力學(xué)特征，從而導(dǎo)致西藥研究人員對于中藥產(chǎn)生質(zhì)疑。然而，近期仝小林團隊與趙立平團隊合作完成的隨機、雙盲、安慰劑平行對照糖尿病臨床研究結(jié)果表明，傳統(tǒng)中藥復(fù)方葛根芩連湯具有明確的降低空腹血糖和糖化血紅蛋白的療效，且具有劑量依賴性，而這種療效與腸道菌群結(jié)構(gòu)變化有著密切關(guān)系，從而為解釋中藥復(fù)方作用機制提供了新的（腸道菌群）證據(jù)鏈［11］。類似的研究還在不斷地增加中，尤其是2013年以來，隨著“糞菌移植”用于治療艱難梭菌所導(dǎo)致的潰瘍性結(jié)腸炎［12］，“糞菌”作為一種藥物，恰恰又與我國傳統(tǒng)中藥“人中黃”、“金汁”等有異曲同工之妙，而且早在1700年前東晉葛洪在《肘后備急方》中所記載的“飲糞汁一升，即活”，不妨也可將“糞汁”作為一種特殊的中藥處方進(jìn)行理解。

那么，這樣一來，按照本文“三類”藥物的觀點來看，中藥的合理性、有效性就可以分別從以下3方面進(jìn)行理解：直接作用于人體的中藥（成分）、直接作用于人體共生微生物的中藥（成分）、作用于人體和共生微生物平衡關(guān)系的中藥（成分）。這樣就好理解了，例如，中藥“葛根芩蓮湯”可理解為從調(diào)理、改善糖尿病患者的腸道菌群微生態(tài)環(huán)境角度發(fā)揮對于糖尿病的治療作用；而黃連素則可直接通過抑制病原微生物如痢疾桿菌、結(jié)核桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌及白喉桿菌等發(fā)揮作用，可用于治療細(xì)菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾?。患聪喈?dāng)一部分中藥的作用靶點可能是由人體共生微生物構(gòu)成的微生態(tài)系統(tǒng)，恰好符合本文以及我們此前所說的“腸道菌群健康，人就健康”的慢病防控觀點［1］。當(dāng)然，由于中藥成分的復(fù)雜性，以及不同中藥的配伍特點各有所不同，部分中藥的天然化合物成分例如人參皂苷作為一種固醇類化合物，可以影響人體的多重代謝通路，因此其效能也很復(fù)雜，而且各種人參皂苷的單體成分難以分離，這種情況與本文所說的部分中藥既能夠靶向人體本身、同時又能夠靶向人體共生微生物構(gòu)成的微生態(tài)系統(tǒng)，通過雙向調(diào)節(jié)人體與微生態(tài)的平衡關(guān)系發(fā)揮對疾病的治療作用，在科學(xué)邏輯上即具有其合理性。

2.2新藥研發(fā)的關(guān)鍵在于促進(jìn)人體健康、微生態(tài)健康和人體與微生態(tài)相互作用健康

進(jìn)一步討論中藥未來發(fā)展趨勢的問題。在“菌心說”學(xué)說看來，由于人體共生微生物對于人體健康的極端重要性，目前“發(fā)酵中藥”已經(jīng)逐漸發(fā)展起來，這是將天然藥物（中藥）提取液以特定的腸道益生菌菌群中的一種或幾種、一株或幾株益生菌作為菌種，利用微生態(tài)學(xué)、仿生學(xué)的方法，在體外模擬人體的腸道環(huán)境和中藥成分在人體內(nèi)的消化分解過程，將中藥成分經(jīng)過微生物轉(zhuǎn)化成為能夠被人體腸道直接吸收的小分子成分（次生代謝產(chǎn)物等），或者產(chǎn)生對腸道菌群直接改善或調(diào)節(jié)作用的活性成分，使中藥能夠更好地發(fā)揮治療作用。事實上，從宏觀解剖結(jié)構(gòu)而言，人體本質(zhì)上也是一個發(fā)酵罐，即胎兒出生之后的幾小時內(nèi)，腸道就開始出現(xiàn)來自于母體產(chǎn)道、母乳和皮膚等部位的菌群的定植。在人體存活的一生時間中，每天一日三餐的食物都會在人體胃腸道被微生物和人體分解、消化、吸收，一方面為人體提供營養(yǎng)物質(zhì)，另一方面為腸道菌群提供營養(yǎng)物質(zhì)，人體通過從腸道這個“發(fā)酵罐”獲取營養(yǎng)物質(zhì)而完成軀體的生長，菌群則通過從腸道這個“發(fā)酵罐”獲取營養(yǎng)物質(zhì)而完成繁殖并以糞便的形式排出體外。因此，除人體和菌群完成正常發(fā)育所需要的營養(yǎng)物質(zhì)以外，其他所有能夠有利于“人體健康、微生態(tài)健康、人體與微生態(tài)相互作用健康”的物質(zhì)，從這個意義上來說，都可以作為藥物來使用，而其中最好的選擇之一就是中藥，因為中藥本身來自于天然物質(zhì)的復(fù)合物，雖然有時容易被誤認(rèn)為是“黑糊糊一鍋湯”，成分說不清楚、機制道不明白，然而在臨床上真正發(fā)揮疾病治療作用的這個“湯”里邊的多種成分，很有可能就是通過聯(lián)合作用、共同協(xié)調(diào)改善腸道微生態(tài)環(huán)境的復(fù)合物，而且往往也有“生物利用度低”的特點，很少進(jìn)入人體血液和組織器官，而主要是通過調(diào)節(jié)人體腸道菌群而發(fā)揮疾病治療作用，這樣就為幾千年來為我國民眾身體健康帶來巨大貢獻(xiàn)的中藥找到一個科學(xué)合理的解釋，即中藥的作用靶點有可能是腸道菌群，通過多藥配伍組合促進(jìn)腸道微生態(tài)從病理狀態(tài)向生理狀態(tài)切換，從而表現(xiàn)出良好的慢病治療效果。相反，傳統(tǒng)意義上的西藥包括化學(xué)藥和生物藥，通常都具有靶點明確、但是功效和作用比較單一的特點，并非如中藥一樣直接作用于腸道菌群這個整體，表現(xiàn)出雖然相對西藥治療（慢病癥狀）較為緩慢、然而卻能夠穩(wěn)定和長期起效的作用。由此可見，如何看待中藥和西藥的問題，可以從本文所說的分別是作用于人、微生物、人與微生物聯(lián)合體的“三類藥物”的角度得到比較合理的解釋。

3 未來新藥研發(fā)和藥效評價需要綜合考慮人體微生態(tài)的影響

3.1通過改善人體微生態(tài)尤其是腸道菌群有利于減少藥物的毒副作用

從新藥研發(fā)角度來說，“安全、有效、可控”是金標(biāo)準(zhǔn)，不論是作用于人體還是作用于人體共生微生物，都應(yīng)該符合這個要求，不僅應(yīng)該落實在已有藥物的評價過程中，而且還應(yīng)該貫穿到后續(xù)的新藥研發(fā)過程中，因為人體畢竟是由人體本身和人體共生微生物2套遺傳系統(tǒng)組成的超級生命復(fù)合體，必須確保人體和微生物這2套DNA遺傳系統(tǒng)同時健康的前提下，才能夠保證人體的真正健康，任何只單獨關(guān)注人體健康或只單獨關(guān)注微生物健康的藥物都必然會帶來不可忽視的毒副作用，其中典型的例子就是抗生素。眾所周知，抗生素對于致病菌的抑制和殺滅作用非常明確，然而廣譜抗生素對于人體的正常菌群微生態(tài)的破壞作用十分巨大，會由于菌群失衡而導(dǎo)致人體產(chǎn)生多種異常反應(yīng)。因此，國際醫(yī)學(xué)界逐漸呼吁顯著減少抗生素的應(yīng)用，不僅包括人用抗生素，而且還包括獸用抗生素，這是因為獸用抗生素會通過食物鏈傳遞給人體，導(dǎo)致人體微生態(tài)的破壞。事實上，不僅僅是抗生素會產(chǎn)生一系列副作用，臨床上很多常用藥物也都會產(chǎn)生一些副作用，例如惡心、嘔吐、腹瀉和便秘等，這種與胃腸道關(guān)系十分密切的副作用也可以被理解為是人體共生微生物菌群尤其是胃腸道菌群失衡的一種典型表現(xiàn)。因此，如果在使用這些常用藥物治療疾病的同時甚至早期階段，能夠配合使用一些能夠穩(wěn)定腸道菌群的藥物（例如中藥），用來控制和減少惡心、嘔吐、腹瀉、便秘等癥狀的發(fā)生，顯然可以提高現(xiàn)有藥物療效，同時也能夠更好地讓患者受益，減少藥物的毒副作用等。

3.2創(chuàng)建人體不同慢病與微生態(tài)不同狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫可以提高新藥研發(fā)效率

在藥物研發(fā)趨勢和路線方面，目前國際上的主流藥物研發(fā)還仍然以作用于人體這個靶點為主，即通過糾正人體基因表達(dá)異常、基因突變和蛋白質(zhì)缺陷而發(fā)揮藥物的治療作用，這個趨勢還將持續(xù)相當(dāng)長一段時間。面向人體共生微生物即微生態(tài)體系異常方面的藥物研發(fā)，國際社會目前還沒有做好充足的思想準(zhǔn)備和心理準(zhǔn)備，這是因為要認(rèn)識到“慢病源于菌群”還需要大量的工作尤其是大量的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持。雖然我們已經(jīng)初步證明“饑餓源于菌群”，而且先后提出了“慢病源于菌群”、“欲望源于菌群”、“心理源于菌群”等系列觀點［1］，然而要證明這些問題，例如成癮性疾病與腸道菌群的相關(guān)性甚至因果關(guān)系，絕非一日之功，而是需要大量中外科學(xué)家聯(lián)合起來進(jìn)行證明，或許需要幾十年甚至上百年的時間去證明這些新的科學(xué)假說［1］。然而有一個不爭的事實，即單純基于人體本身看待人體疾病的時代將會逐步成為過去，而基于人體和人體共生微生物雙系統(tǒng)（dual life system）看待人體的疾病與健康的時代正在逐步開始，為此，后續(xù)醫(yī)學(xué)界的努力方向?qū)⑹窃谝呀?jīng)證明眾多人體基因和蛋白質(zhì)與人類疾病存在相關(guān)以及因果關(guān)系的基礎(chǔ)上，逐步建立起不同疾病與人體本身以及人體微生態(tài)的不同狀態(tài)之間的相關(guān)以及因果關(guān)系，并進(jìn)而指導(dǎo)藥物研發(fā)領(lǐng)域建立起各種藥物與各種人體疾病、各種微生態(tài)圖譜（輪廓，profiling）之間關(guān)系的高度、密切關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)庫，而且將來有望通過聯(lián)合診斷人體本身的疾病狀態(tài)以及人體微生態(tài)的異常狀態(tài)，指向應(yīng)該使用什么樣的藥物組合，顯著提升人體疾病治療效果的這一目標(biāo)，或許有可能形成類似于“元素周期表”的“傻瓜式”分析模式，在獲得患者的人體微生態(tài)（疾?。﹫D譜以及人體疾病圖譜、“按圖索驥”之后，患者就可以找到能夠安全、有效、可控地治療疾病的藥物及其組合（方案）。這將是未來能夠真正解決人體疾病的治療性藥物的發(fā)展方向。

3.3促進(jìn)人體微生態(tài)健康的新藥研發(fā)將為慢病預(yù)防提供源頭支撐

當(dāng)然，人體之所以生病，往往還是由于沒有做好預(yù)防和控制，因此，在藥物研發(fā)領(lǐng)域，除了研發(fā)治療性藥物之外，研發(fā)預(yù)防性藥物也極其重要，能夠發(fā)揮“防患于未然”的作用，防止人體出現(xiàn)疾病，促進(jìn)人體從亞健康向健康狀態(tài)的回歸，促進(jìn)人體從急性病向慢病的回歸，這是臨床醫(yī)學(xué)面臨的最重要的任務(wù)。當(dāng)前國際上新藥研發(fā)的重點仍然還是集中于重大疾病例如腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等代謝性疾病、免疫系統(tǒng)缺陷疾病等的治療方面，重心還并沒有放在從疾病發(fā)生的源頭進(jìn)行防控的藥物研發(fā)方面，然而理論上如果能夠做到從一開始就能夠有效控制慢病尤其是炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，那么患者罹患重大疾病的幾率就會顯著下降，就可以從根本上提高患者的健康水平和生活質(zhì)量，顯著減輕整個社會對于慢病承擔(dān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，如果能夠進(jìn)一步證明我們實驗室所提出來的“菌心說”學(xué)說中“腸道菌群健康則人體健康”的核心觀點，研發(fā)出能夠穩(wěn)定和控制人體共生微生物尤其是腸道菌群與人體平衡關(guān)系的系列新藥，把人體疾病發(fā)展的源頭從優(yōu)化和改善與每天飲食密切相關(guān)的腸道菌群進(jìn)行控制和把握，則有可能顯著控制和預(yù)防多種嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的疾病的發(fā)生和發(fā)展。而且，在藥物的使用過程中，應(yīng)該及時考慮通過靶向人體共生微生物（以及靶向人體）的藥物的治療，在人體慢病癥狀得到顯著改善的前提下，在醫(yī)生的指導(dǎo)下根據(jù)病情的改善情況，做好適當(dāng)減少藥物甚至?xí)和；蛲Ｖ挂恍┧幬锏臏?zhǔn)備，而讓機體逐漸恢復(fù)自我健康管理能力，從而逐漸打破“終生用藥”的說法。這一點很重要，例如針對“三高”人群來說，通常糖尿病患者和高血壓患者往往被建議終生用藥即通過藥物控制高血糖和高血壓的發(fā)展，然而對于患者來說雖然通常不愿意或者不情愿終生用藥，但是卻不得不終生用藥，以便控制病情的發(fā)展。這是目前普遍存在的一種現(xiàn)象。然而，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷進(jìn)步，這種需要終生用藥的說法也正在被逐漸打破，例如，我們新近聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院開展的研究顯示，針對患有高血壓的肥胖人群通過柔性辟谷技術(shù)實現(xiàn)生理性體質(zhì)量下降之后，就可以顯著減少甚至停用降壓藥，而能夠使患者保持正常的血壓水平，近期即將總結(jié)發(fā)表。究其原因，是由于高血壓領(lǐng)域有這樣的醫(yī)學(xué)共識：肥胖人群一旦實現(xiàn)體質(zhì)量的生理性下降，人體的高血壓水平就會出現(xiàn)生理性下降，而并不一定需要長期服用降壓藥來維持血壓處于生理水平。類似的研究例如降血脂、降血糖等方面，我們也正在組織更多的醫(yī)院進(jìn)行聯(lián)合研究，預(yù)期將為多種慢病的防控帶來新的方案，而減少患者終生用藥的心理負(fù)擔(dān)和承擔(dān)醫(yī)療費用的壓力。

3.4新藥研發(fā)體系將系統(tǒng)促進(jìn)人體的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)和認(rèn)知狀態(tài)的健康

除此之外，基于本文的討論，我們還可以對未來新藥研發(fā)的趨勢（以及相關(guān)的分類）進(jìn)行一個初步的展望。前面講到藥物通常被劃分為化學(xué)藥、中藥和生物藥3類，本文從其作用靶點角度介紹了作用于人體的第一類藥物、作用于人體共生微生物的第二類藥物以及作用于人體和微生物相互作用的第三類藥物，主要是從藥物的靶點角度進(jìn)行分析的。而結(jié)合“菌心說”學(xué)說來看，不妨還可以將藥物的分類方式從另外的角度來看，即：①作用于人體的藥物可以理解為將人體的病理狀態(tài)經(jīng)過治療回歸到生理狀態(tài)的藥物，即第一類藥物可以稱之為“面向人體生理水平的藥物”；②作用于人體共生微生物的藥物可以理解為將人體共生微生物的異常狀態(tài)經(jīng)過治療回歸到正常狀態(tài)的藥物，然而由于我們主張“心理源于菌群”，從這個意義上來說，不妨可以考慮將此類藥物納入“面向人員心理水平的藥物”；③作用于人體大腦認(rèn)知、決策、意識、精神層次的藥物則可理解為將人的思想、精神、意志從異常狀態(tài)經(jīng)過治療而回歸到正常狀態(tài)的藥物，從而可以稱之為“面向人員認(rèn)知和精神的藥物”。由此，我們可以進(jìn)行以下合理推測：未來的藥物研發(fā)體系，將有望從面向解決“身、心、靈”3個層面的角度進(jìn)行深化和拓展，從而形成能夠覆蓋人體的生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、認(rèn)知狀態(tài)的藥物體系，對于整個社會的健康水平和生活質(zhì)量的提升將具有顯著的推動作用。

3.5新藥研發(fā)和評價中的安慰劑效應(yīng)與腸道微生態(tài)以及心理活動密切相關(guān)

有趣的是，結(jié)合本文的觀點，我們還可以進(jìn)一步考慮藥物研發(fā)過程中功效評價這一重要環(huán)節(jié)，即關(guān)于安慰劑效應(yīng)的問題。眾所周知，藥物研發(fā)過程中，需要開展隨機、對照、大規(guī)模、多中心臨床試驗，以便科學(xué)、合理地判斷藥物是否真正有效。然而，由于我們關(guān)于“菌心說”學(xué)說的研究提供了這樣一個重要的參考信息即“心理源于菌群”，提示在針對人體志愿者使用藥物的時候，如果該藥物以及對照藥（或者安慰劑）對于人體共生微生物也同時存在一些作用的話，那么就有可能影響這個志愿者的心理狀態(tài)，從而導(dǎo)致其在使用藥物或者安慰劑的時候出現(xiàn)一些預(yù)料之外的變化，甚至于其心理和精神狀態(tài)也會影響藥物的評價效果。這種情況在藥物研發(fā)早期開展動物實驗中往往不容易看到，然而一旦藥物在進(jìn)入臨床試驗階段、用于人體志愿者之后，就容易變得比較常見，即人體對于藥物的評價結(jié)果需要考慮更多的因素，尤其是以腸道菌群為主的微生態(tài)系統(tǒng)對于藥物的反應(yīng)及其對于人體心理和精神的影響。這是一個復(fù)雜問題，同時也是藥效評價的一個重要環(huán)節(jié)，后續(xù)隨著與人員心理認(rèn)識相關(guān)藥物研發(fā)的深入，也將逐漸成為新藥研發(fā)領(lǐng)域重點關(guān)心的問題之一。當(dāng)然，在后續(xù)應(yīng)用過程之中，為了更好地提高疾病治療效率，應(yīng)該鼓勵藥物治療、非藥物治療、醫(yī)療技術(shù)等的聯(lián)合使用，甚至應(yīng)該鼓勵在新藥研發(fā)一開始就同時結(jié)合考慮這些因素，尤其是鼓勵聯(lián)合研發(fā)出既能夠用于治療人體、同時又能夠治療微生態(tài)的新藥、“好藥”，從而顯著提升人體健康水平。

3.6綜合評價新藥研發(fā)中動物模型的等效性問題不可忽視宿主微生態(tài)的差異

不言而喻，新藥研發(fā)是一個意義重大、然而耗費巨大、時間漫長的系統(tǒng)工程，如何能夠提高新藥研發(fā)效率，是藥物領(lǐng)域非常關(guān)注的問題。通常的藥物研發(fā)尤其是靶向人體基因和蛋白質(zhì)的藥物研發(fā)路線，往往需要經(jīng)歷細(xì)胞模型、動物模型等階段，然后在確保其具有成藥性的價值之后，開展人體（志愿者）試用工作，進(jìn)入到藥物臨床試驗各個階段。這里有一個很重要的問題，就是動物模型的問題。很多藥物的毒副作用是在進(jìn)入到臨床試驗階段之后才發(fā)現(xiàn)的，這種情況提示我們需要仔細(xì)分析動物模型的可替代性問題。如果單純從人體和動物的生理學(xué)與解剖學(xué)角度來說，使用動物模型替代人體模型研發(fā)新藥是無可厚非的，然而如果同時把人體和動物的共生微生物尤其是腸道菌群以及與其密切相關(guān)的飲食習(xí)慣納入考慮的話，那么，就會發(fā)現(xiàn)基于動物模型研發(fā)人體藥物方面具有嚴(yán)重的不對稱的問題。

首先，人體腸道菌群與動物腸道菌群相比，兩者之間具有巨大的差異，這是與生俱來的，因為人體會選擇適合于人體的菌群生長、而動物則會選擇適合于動物的菌群生長。人體和動物的差異不僅在第一基因組即物種的層面存在巨大差異，而且在第二基因組即宿主共生微生物方面也存在巨大差異，從而反過來對于宿主的生理生化以及代謝特點具有重要影響。其次，在動物實驗中，動物通常都是在動物房進(jìn)行飼養(yǎng)，并使用規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一的飼料進(jìn)行喂養(yǎng)，有的是定時定量，有的則不完全是定時定量（例如部分使用大鼠和小鼠的實驗，研究人員投喂給動物的飼料并不一定進(jìn)行準(zhǔn)確把握），這些因素都會進(jìn)一步影響人體和動物的共生微生物的變化，需要在藥物研發(fā)尤其是面向人體共生微生態(tài)的藥物研發(fā)時進(jìn)行重點考慮，否則就有可能在后續(xù)藥物臨床試驗中導(dǎo)致嚴(yán)重的問題，因為尤其是在口服藥物方面，雖然目前重點關(guān)注肝和腎對于藥物的代謝影響，然而畢竟這些藥物需要首先被腸道菌群進(jìn)行代謝，在此過程中就有可能產(chǎn)生不可預(yù)期的毒副作用。由于腸道菌群的復(fù)雜性，通常難以在動物水平看到這些藥物的潛在的毒副作用，而一旦開展臨床試驗研究，這些毒副作用就有可能表現(xiàn)出來而導(dǎo)致系列問題，這是后續(xù)新藥研發(fā)領(lǐng)域需要密切關(guān)注的內(nèi)容之一。當(dāng)然，如果能建立接近于人體腸道菌群的動物模型例如體外腸道模擬系統(tǒng)［13］，則有可能顯著提升新藥研發(fā)效率。在此基礎(chǔ)上，在確認(rèn)安全的前提下，可以適當(dāng)增加志愿者甚至研發(fā)者本人對于藥物的測評，可將Ⅰ期臨床研究向前提速，從而有利于加速新藥研發(fā)進(jìn)程，提高新藥研發(fā)效率。

4 結(jié)語

顯然，在新藥研發(fā)領(lǐng)域，如果不能夠及時把握未來的發(fā)展趨勢，將會很容易出現(xiàn)發(fā)展緩慢甚至停滯不前的局面。目前國際藥物研發(fā)團隊已經(jīng)在面向人體藥物研發(fā)領(lǐng)域做出了突出貢獻(xiàn)，在研發(fā)抗病毒抗細(xì)菌抗真菌感染、抗烈性傳染病等領(lǐng)域的藥物研發(fā)中也取得了輝煌的成就，然而，隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，隨著人們不斷認(rèn)識到人體的健康越來越離不開人體共生微生態(tài)系統(tǒng)的時候，如何在藥物領(lǐng)域能夠研發(fā)出高質(zhì)量的既能夠促進(jìn)人體健康、同時又能夠促進(jìn)人體微生態(tài)健康、而且又能夠使得人體和微生態(tài)兩者之間相互作用達(dá)到最大的健康程度的藥物，將是未來新藥研發(fā)領(lǐng)域的重中之重。畢竟，不論是醫(yī)學(xué)研究還是藥物研發(fā)，我們一定要將疾病防控與治療放在首位，突出預(yù)防為主、治療為輔的醫(yī)學(xué)核心思路，需要避免為研發(fā)新藥而研發(fā)新藥，從而有利于實現(xiàn)“不忘初心，方得健康”的醫(yī)學(xué)目標(biāo)。相信在基于人體與共生微生物構(gòu)成雙遺傳系統(tǒng)的“人菌平衡”觀點的前提下，新藥研發(fā)將有望走出困境，走向新的發(fā)展階段。

綜上所述，無論是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，還是藥物研發(fā)領(lǐng)域，都曾經(jīng)輝煌過，然而在慢病高發(fā)面前也都遇到了巨大的困難和挑戰(zhàn)，同時又是新的機遇的開始，尤其是一個學(xué)科需要面臨快速發(fā)展的前夜，需要將先前的發(fā)展模式以壯士斷腕式進(jìn)行升級發(fā)展，的確需要付出代價；然而，如果不這樣做，仍然沿著傳統(tǒng)路線進(jìn)行藥物研發(fā)，卻又很難走出目前的道路。因此，即使再難，藥物研發(fā)的思路、連同當(dāng)前醫(yī)學(xué)的理論體系，有可能都已經(jīng)被日漸高發(fā)的慢病倒逼到了不得不改的地步。凡是過去，皆為序曲，與其修修補補，還不如從頭創(chuàng)新，重新認(rèn)識清楚“人菌平衡”尤其是健康的人體微生態(tài)系統(tǒng)對于人體健康的至關(guān)重要性，讓顛覆式的創(chuàng)新思路引領(lǐng)我國和國際藥物領(lǐng)域的研發(fā)走上一條光明大道，讓能夠惠及我國民眾的健康夢早日到來。

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Human microecology,especially gut microflora provides unprecedented opportunities and challenges for new drug research and development

ZHANG Cheng-gang
（Beijing Institute of Radiation Medicine，State Key Laboratory of Proteomics，Research Center for Military Cognitive and Mental Health of PLA，Beijing 100850，China）

Since entering the 21stcentury，the trend of high incidence of chronic diseases in the in?ternational community has not been effectively controlled and the pharmaceutical and medical fieldsare put forward new challenges.Both the development and evaluation of chemical drugs，biological drugs or traditional Chinese medicine are facing with how to significantly improve the efficacy and reduce the side effect of the drugs.With the coming of the accurate medical treatment as well as the big data era，new opportunities and challenges are needed either in the development of new drugs or new use of old drugs.However，as known that the human body consists of the symbiotic microbial groups of human microecological system especially the gut microecology system is more and more important in human health and disease，and even part diseases such as obesity and diabetes have a certain degree of causality with the gut microflora，so we need to reanalyze the core ideas about drug development or even the current medical theory system.Therefore，it is possible to step out of the old way of current drug development in the new period，to make new contributions on the real effective implementation of prevention and control of chronic diseases.According to international human body microecological especially the research progress of gut microecological field，systematic analysis of the problems existing in the current research and development of new drugs，will not only focus on the human body itself，but also the human microecology as well as the balance between human and micro?ecological，which will promote rapid development of research and development of new drugs and prevention and control of chronic disease in order to improve the physical and mental health services in our country.

human microecology；gut microflora；gut flora；new drug research and development；traditional Chinese medicine；gut flora-centric theory；balance between human and microflora

ZHANG Cheng-gang，E-mail：zcgweb@126.com

Q935，R965

A

1000-3002-（2016）07-0703-11

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.07.001

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81371232）；National Megaproject of Science Research of China for New Drug Development（2012ZX09102301-016）；and National Key Basic Research and Development Program（973 Program）（2012CB518200）

2016-07-20 接受日期：2016-07-25）

（本文編輯：齊春會 沈海南）

國家自然科學(xué)基金項目（81371232）；國家重大新藥創(chuàng)制項目（2012ZX09102301-016）；國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）（2012CB518200）

張成崗，E-mail：zcgweb@126.com