戴紅彥

白城醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，吉林白城　137000

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遺傳因素和基因表達(dá)異常與糖尿病

戴紅彥

白城醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，吉林白城137000

糖尿病屬于多基因病，明顯遺傳傾向，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引發(fā)的。作者在分析遺傳因素與各種類(lèi)型糖尿病關(guān)系的基礎(chǔ)上，闡述了1型糖尿病和2型糖尿病與基因表達(dá)異常之間的關(guān)系，總結(jié)近5年來(lái)《中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》中的相關(guān)研究。應(yīng)重視糖尿病與遺傳因素和基因表達(dá)異常之間關(guān)系的基礎(chǔ)研究，從遺傳學(xué)角度以預(yù)防和控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

糖尿??；遺傳因素；基因表達(dá)異常

糖尿病是臨床常見(jiàn)的一種代謝性全身性疾病。從遺傳學(xué)的角度看，糖尿病屬于多基因病，明顯遺傳傾向，是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用而引發(fā)的，中國(guó)人種屬于易發(fā)人種。作者分析糖尿病與遺傳因素和基因表達(dá)異常的關(guān)系，同時(shí)總結(jié)近5年來(lái)《中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志》中的相關(guān)研究。

1　遺傳因素與糖尿病

1.1遺傳因素與1型和2型糖尿病

1型和2型糖尿病都有遺傳因素在起作用。父母患有糖尿病者，其子女發(fā)病率明顯高于正常人。同卵孿生子的一人發(fā)生糖尿病，另一人也可能患糖尿病，5年內(nèi)先后患糖尿病的幾率，幼年為50%，成年可高達(dá)90%以上。說(shuō)明糖尿病與遺傳因素有關(guān)。遺傳研究表明，糖尿病發(fā)病率在血統(tǒng)親屬中與非血統(tǒng)親屬中有顯著差異，前者較后者高出5倍。在1型糖尿病中，遺傳因素為50%，2型糖尿病達(dá)90%以上。因此，遺傳因素所致2型糖尿病明顯高于1型。

糖尿病遺傳基因的特點(diǎn)及其遺傳方式還未完全闡明。值得強(qiáng)調(diào)的是父母親雙方均為糖尿病患者，其子女并非100%的發(fā)生糖尿病，可見(jiàn)遺傳不是糖尿病發(fā)病的唯一因素。減少、消除糖尿病的誘發(fā)因素，可以減少或避免糖尿病的發(fā)生。

1.2遺傳因素與妊娠期糖尿病

遺傳因素與2型糖尿病之間關(guān)系較大，特別是存在糖尿病家族史的患者，其發(fā)生妊娠糖尿病的概率明顯高于普通人群。臨床研究顯示，2型糖尿病是孕婦妊娠期糖尿病主要類(lèi)型，而遺傳因素是發(fā)生妊娠糖尿病的重要原因。研究顯示糖尿病家族史、部分糖尿病高發(fā)的種族均與妊娠期糖尿病有關(guān)［1］。同時(shí)部分研究顯示某些妊娠糖尿病的發(fā)生可能與HLA-DRB基因［2］等多種易感基因有關(guān)。流行病學(xué)研究顯示具有糖尿病家族史的美籍非洲婦女、加拿大、拉丁美洲婦女和墨西哥婦女是患妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)因素，而亞洲韓國(guó)研究中顯示基因是婦女患妊娠期糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。

1.3域型糖尿病

20世紀(jì)90年代，采用定位克隆策略發(fā)現(xiàn)了一些符合孟德?tīng)栠z傳模式的糖尿病。但2型糖尿病與之有所不同，屬于復(fù)雜的多基因遺傳病，基因突變、環(huán)境因素、個(gè)體易感性這三者共同作用最終導(dǎo)致了疾病的發(fā)生，其中單個(gè)基因的突變只對(duì)疾病的發(fā)生起最小的作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究和數(shù)以萬(wàn)計(jì)的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)了許多對(duì)糖尿病的發(fā)生起作用的基因，其中TCF7L2是目前發(fā)現(xiàn)的在歐洲人群中作用最強(qiáng)的基因。參與葡萄糖代謝的酶基因（G6PC2），存在與中國(guó)人群空腹血糖相關(guān)的新的變異位點(diǎn)，這一缺陷變異基因可增加19%個(gè)體患域型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。IB（HNF1B）基因的一個(gè)變異位點(diǎn)，可增加16%的個(gè)體患域型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

2　基因表達(dá)異常與糖尿病

隨著分子生物學(xué)理論和PCR技術(shù)的發(fā)展，基因表達(dá)異常在包括糖尿病在內(nèi)疾病的發(fā)生中起著重要作用。

2.11型糖尿病

GAb編碼基因。GAb最主要自身抗原有GAb65、GAb67兩種亞型，因不同基因編碼氨基酸序列大約有70%同源性，作為蛋白質(zhì)雙鏈體在N和胰島細(xì)胞表達(dá)。1型糖尿病中GAb是激活T淋巴細(xì)胞主要抗原，發(fā)病初期6%～80%可檢測(cè)到GAb65自身抗體，GAb67主要識(shí)別GAb蛋白質(zhì)分子中C末端結(jié)構(gòu)。

Znsulin自身抗體。編碼基因位于第11對(duì)染色體短臂上。

1型糖尿病與T細(xì)胞。細(xì)胞免疫介導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，引起炎癥。β細(xì)胞破壞導(dǎo)致1型糖尿病、CD4+與CD8+均起重要作用。CD4+分泌Th1和Th2兩大類(lèi)。Th1細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α等，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，局部炎癥在細(xì)胞免疫中起主要作用。Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、I-C等。輔助B細(xì)胞增殖產(chǎn)生相應(yīng)Ab，參與體液免疫，1型糖尿病中，B細(xì)胞自身Ab，APC加工處理、MHC-Ⅱ類(lèi)分子共同遞呈APC表面，激活細(xì)胞毒性Tc，導(dǎo)致β細(xì)胞破壞。

20世紀(jì)80年代PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)白細(xì)胞抗原HLA基因中，DQ和DR位點(diǎn)與1型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。PCR AgAb反應(yīng)中，T細(xì)胞受體識(shí)別，HLA-DQ Ag 由α鏈和β鏈組成二聚體，HLA-DQ基因第二外顯子多態(tài)性證明DQ等位基因與T1DM相關(guān)。T1DM與6號(hào)染色體HLA關(guān)聯(lián)很強(qiáng)，絕大數(shù)可表達(dá)HLA-DR3和HLA-DR4相容性抗原。

2.22型糖尿病

2型糖尿病遺傳率在70%～80%之間，具有家族遺傳傾向。

2型糖尿病具有顯著的種族異質(zhì)性。無(wú)論2型糖尿病還是健康對(duì)照者均無(wú)1例存在GCG-R基因Gly-40ser突變，GCG-R基因40號(hào)密碼子基因型均表現(xiàn)為Gly40/Gly40之純合子，Gly40和Ser40等位基因頻率均為1和0，2型糖尿病患者與健康對(duì)照者兩組之間無(wú)任何差異，胰島素受體缺陷，基因多態(tài)性與肥胖有關(guān)系。在糖尿病中，攜帶B3-AR基因64位Arg突變患者，胰島素抵抗指數(shù)顯著高于無(wú)突變組，發(fā)生胰島素抵抗危險(xiǎn)度增加，正常組中，突變組與非突變組胰島素抵抗指數(shù)差異無(wú)顯著性，B3-AR基因突變與2型糖尿病胰島素抵抗相關(guān)，IR在2型糖尿病中占90%，Arg等位基因攜帶者體重指數(shù)明顯高于正常基因型。提示B3-AR基因突變與肥胖相關(guān)，作肥胖和胰島素抵抗遺傳標(biāo)志。蛋白酪氨酸磷酸酶PTR-IB是一種幾乎在所有組織中表達(dá)酪氨酸磷酸酶阻止胰島素受體：IRS-1和IRS-2磷酸化作用，其結(jié)構(gòu)功能改變可誘發(fā)糖尿病，PIP-IB活性上阻斷信號(hào)傳遞，導(dǎo)致肥胖和2型糖尿病。PIP-IB基因是2型糖尿病的一個(gè)危險(xiǎn)因子。

胰島素基因。由三個(gè)外顯子（e）和兩個(gè)內(nèi)合子（i）組成，e2編碼B鏈連接肽和C肽的N端，e3編碼C肽的C端和A鏈。胰島素分子上某個(gè)氨基酸被替代，B25突變（苯丙氨酸、亮氨酸），INS結(jié)構(gòu)改變，受體合成障礙。產(chǎn)生異常胰島素原和異常胰島素，胰島素原轉(zhuǎn)換胰島素，正常堿基殘端裂開(kāi)，65位（精氨酸）非堿基氨基酸蛋白識(shí)別點(diǎn)消失。INS加工障礙，胰島素原在C肽與B鏈之間斷裂，妨礙受體識(shí)別。

胰島素受體基因。由22個(gè)外顯子和21個(gè)內(nèi)含字組成。

葡萄糖激酶基因。2型糖尿病，見(jiàn)GCK內(nèi)含子1b變異糖原合成酶基因。CSY基因產(chǎn)物起重要作用，這一過(guò)程受阻導(dǎo)致周?chē)M織對(duì)胰島素抵抗，常伴高血壓，具有家族遺傳傾向。2型糖尿病患者基因中發(fā)現(xiàn)雙核苷酸復(fù)序列多態(tài)性（TG），位于19號(hào)染色體載脂蛋白C-2及氨基酸的Ca結(jié)合蛋白基因之間，擁有10個(gè)等位基因，雜合度0.82。

3　文獻(xiàn)研究

線(xiàn)粒體ND2基因Mt5178C/A多態(tài)性與2型糖尿病發(fā)生無(wú)關(guān)，但可能與腎病和高血壓等2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展相關(guān)［4］。PPARGC1A基因啟動(dòng)子中-1999C/G （rs2946386）多態(tài)性的C等位基因與T2DM風(fēng)險(xiǎn)存在微效關(guān)聯(lián)，PPARGC1A啟動(dòng)子突變可能不是T2DM發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素［5］。Ang-2 1233A/G SNP與2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)；AG+GG基因型和等位基因G可能是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素［6］。BMP7基因變異位點(diǎn)rs6025422可能與新疆維吾爾族男性糖尿病、胰島素抵抗相關(guān)［7］。Leptin基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化與瘦素代謝紊亂可能參與糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，檢測(cè)IGR和T2DM患者Leptin基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化狀態(tài)和基因蛋白表達(dá)，對(duì)于早期干預(yù)、延緩病程具有一定的參考價(jià)值［8］。SREBP-lc基因多態(tài)性rs2297508、rs11868035在甘肅漢族和東鄉(xiāng)族人群中均與2型糖尿病發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，C等位基因可能是罹患2型糖尿病的一種危險(xiǎn)因素［9］。

隨著分子生物學(xué)理論和PCR技術(shù)的發(fā)展，基因表達(dá)異常在疾病中起著重要作用。該文通過(guò)分析表明，糖尿病屬多基因病，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，由遺傳因素和環(huán)境因素共同促成，應(yīng)重視糖尿病與遺傳因素和基因表達(dá)異常之間關(guān)系的基礎(chǔ)研究，以預(yù)防和控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

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R58

A

1672-4062（2016）09（a）-0197-02

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.17.197

2016-06-12）

戴紅彥（1979.5-），女，吉林通榆人，本科，講師，研究方向：生物學(xué)。