張志仁 楊希凡 王 晗

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藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查中質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用

張志仁 楊希凡 王 晗

【摘要】近十幾年來，我國才逐漸開展藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證。目前，絕大多數(shù)的制藥企業(yè)大多經(jīng)歷了兩次藥品GMP認(rèn)證，表示藥品GMP實施的水平明顯提高。但是，在認(rèn)證檢查的過程中，部分檢查員的知識結(jié)構(gòu)無法滿足新版藥品GMP現(xiàn)場檢查的要求。檢查員檢查能力提高需要長期積累，在短時期內(nèi)得到迅速提升存在困難。在這種形勢下，為了進一步滿足藥品GMP現(xiàn)場檢查過程中的相關(guān)要求，提升整個制藥行業(yè)在質(zhì)量管理方面的綜合水平，本研究將圍繞質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品GMP現(xiàn)場檢查中的應(yīng)用展開綜述。

【關(guān)鍵詞】藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查；質(zhì)量風(fēng)險管理；應(yīng)用

吉林省食品藥品認(rèn)證中心，吉林長春 130062

GMP就是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，也是世界范圍內(nèi)一種公認(rèn)的保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量的有效制度。GMP現(xiàn)場檢查則是確保藥品生產(chǎn)中，GMP執(zhí)行的主要方法。制定科學(xué)有效的檢查方案，并貫徹落實，將行政資源的有效性最大程度地發(fā)揮出來，是目前藥品監(jiān)督管理部門的一項重要任務(wù)。為了提高藥品監(jiān)督管理水平，本研究將從以下方面展開論述。

1 質(zhì)量風(fēng)險管理概述

1.1 質(zhì)量風(fēng)險管理的概念 風(fēng)險是發(fā)生某一特定危害情況的可能性和后果的嚴(yán)重性組合。在這一概念的基礎(chǔ)上，所謂質(zhì)量風(fēng)險管理是指，在產(chǎn)品的生命周期中，關(guān)于對藥品質(zhì)量的風(fēng)險進行評估、控制和分析的一系列過程。在藥品的質(zhì)量管理體系中，質(zhì)量風(fēng)險管理是非常重要的組成部分，也是一種有效的管理方法[1]。

目前，風(fēng)險管理的概念已廣泛應(yīng)用到社會的各行各業(yè)中。2002年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）最早提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念，歐盟也在2008年提出了這一理念。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，包括美國FDA、歐盟、人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）等國際組織和藥品管理部門在內(nèi)，藥品風(fēng)險管理理念逐漸興起，并成為世界各國進行藥品監(jiān)督管理的重要方法和未來的發(fā)展方向。之所以采用藥品風(fēng)險管理方法，主要是為了對藥品管理中隱藏的質(zhì)量隱患進行提前識別，以便采取相應(yīng)的糾正及預(yù)防措施，保護公共用藥的安全性。

1.2 質(zhì)量風(fēng)險管理的意義 在藥品GMP現(xiàn)場檢查中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理具有非常重要的作用，主要表現(xiàn)在如下兩個方面：一方面，有助于在充分認(rèn)識藥品質(zhì)量管理風(fēng)險的基礎(chǔ)上，制定科學(xué)有效的管理計劃；另一方面，能夠?qū)λ幤焚Y源進行合理的分配。一般在藥品GMP現(xiàn)場檢查中，通常只會安排3名檢驗員，而且需要在3 d左右，對整個制藥企業(yè)質(zhì)量體系管理水平進行準(zhǔn)確、客觀、合理以及全面的評價。在這種情況下，人力資源和時間資源非常有限。如果不能對這些十分有限的資源進行科學(xué)計劃及合理的分配，是不可能完成藥品GMP檢查的。以往，采用的是全面但是不夠深入的檢查方式，所以無法及時發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)在質(zhì)量管理中存在的缺陷和問題，導(dǎo)致藥品質(zhì)量事故的頻頻發(fā)生。在藥品GMP中實施質(zhì)量風(fēng)險管理，能夠有效預(yù)防上述問題的發(fā)生。

2 我國藥品GMP現(xiàn)場檢查存在的問題

以凍干制劑藥品為例，這類藥品屬于無菌制劑的范疇，而且不是最終的滅菌制劑，在臨床治療和使用過程中，往往會直接進入人體，此類藥品可以直接用于靜脈注射。另外，凍干制劑藥品并非具有較強的穩(wěn)定性，不能逐一檢驗瓶中是否存在異物或者不溶性的微小顆粒。從此類藥品的特點來看，主要質(zhì)量風(fēng)險有如下三種：①微生物污染。這種質(zhì)量風(fēng)險的發(fā)生率雖然不高，但是會產(chǎn)生非常嚴(yán)重的危害。如果藥品中的微生物沒有被徹底清除，就會導(dǎo)致藥品遭受毒素的污染，從而產(chǎn)生藥品污染。以著名的“欣弗”事件為例，最主要原因是沒有確保藥品的無菌性，導(dǎo)致藥品交叉污染。②藥品中存在可見異物和不溶性的微小顆粒，使藥品不合格。這類風(fēng)險的發(fā)生率較高，但是大部分可以及時發(fā)現(xiàn)，所以產(chǎn)生的危害略低于第一種。③藥品主要成分含量不達(dá)標(biāo)或超標(biāo)等，這種風(fēng)險的發(fā)生率較高，但是不會對人體健康造成太大的傷害。此類風(fēng)險發(fā)生的主要原因是藥品性質(zhì)不穩(wěn)定而引起的。

3 質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品GMP現(xiàn)場檢查中的應(yīng)用

3.1 在硬件設(shè)施檢查中的應(yīng)用 在藥品GMP現(xiàn)場檢查中，應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理對硬件設(shè)備進行檢查的主要內(nèi)容包括：①檢驗藥品潔凈室的設(shè)計和布局是否符合規(guī)范要求，同時需要注意合理設(shè)置無菌區(qū)，確保百級區(qū)的面積適合藥品生產(chǎn)需求，送排風(fēng)量符合要求。潔凈廠房及良好空調(diào)系統(tǒng)可以最大程度地降低暴露生產(chǎn)工序被污染的風(fēng)險。②應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理對隧道中烘箱以及膠塞清洗機的安裝進行檢驗——是否符合安裝標(biāo)準(zhǔn)，壓力差值設(shè)置的參數(shù)是否處于合理范圍內(nèi)。合理的壓差應(yīng)當(dāng)為灌裝間超過隧道烘箱，同時隧道烘箱應(yīng)當(dāng)超過洗瓶間。③設(shè)備在安裝過程中是否與相關(guān)規(guī)定相符，流程是否處于合理的狀態(tài)，尤其是在安裝除菌濾器時，是否與相關(guān)規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)相符，至少需要保證安裝除菌過濾器的位置為無菌區(qū)。④注射用水系統(tǒng)與純化水系統(tǒng)是否可以有效對微生物污染進行防范，主要觀察管道在安裝過程中是否出現(xiàn)死角狀況，系統(tǒng)是否處于密閉狀態(tài)，還要重視呼吸器、取樣點的安裝是否符合相關(guān)規(guī)定的要求[2]。

3.2 在藥品操作人員和管理檢驗中的應(yīng)用 ①需要對操作人員的培訓(xùn)經(jīng)歷進行檢查，不僅要仔細(xì)核對相關(guān)的培訓(xùn)記錄，還應(yīng)在藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場對重要崗位操作人員的熟練程度進行細(xì)致觀察與考核。另外，無菌灌裝區(qū)的操作人員也應(yīng)該參與培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。②包括工器具、潔具、消毒液等在內(nèi)，無菌區(qū)域中的物品都應(yīng)當(dāng)進行嚴(yán)格的檢查，保證進入無菌區(qū)的物品均經(jīng)過嚴(yán)格的滅菌處理，使其符合無菌要求[3]。③每次使用除菌過濾器前與使用除菌過濾器后，都應(yīng)當(dāng)對其進行起泡點測試，一定條件下應(yīng)當(dāng)使操作人員在現(xiàn)場進行相應(yīng)的操作與處理，例如：重復(fù)使用濾器，是否進行編號、編號是否合理、是否對使用次數(shù)作出相應(yīng)的規(guī)定，禁止混用不同的產(chǎn)品，避免出現(xiàn)藥品交叉污染狀況。④配液崗位，對物料標(biāo)識的完整性及準(zhǔn)確性進行檢查，還要檢查操作人員是否按照相關(guān)規(guī)定進行復(fù)核。需要注意的是，現(xiàn)場是否存在沒有進行標(biāo)記的物料，檢查尾料的處理是否合理，預(yù)防藥品交叉污染狀況的出現(xiàn)。對配液溫度是否符合工藝規(guī)程的要求進行嚴(yán)格檢查，以此避免藥品出現(xiàn)降解狀況。⑤對于配置到凍干機開機的最大允許時間是否進行驗證及規(guī)定，規(guī)定時間是否有驗證數(shù)據(jù)作為支撐，防止藥品降解造成相關(guān)物質(zhì)超標(biāo)或者含量不合格狀況出現(xiàn)。⑥在動態(tài)微生物監(jiān)測的檢查中，其位置和暴露時間為質(zhì)量檢驗的主要內(nèi)容。⑦進入無菌區(qū)的操作人員更衣程序是否合理，手、肘、胸等部位是否定期檢查微生物污染，并有匯總分析。⑧檢查凍干曲線是否符合工藝規(guī)程的要求，特別是一些關(guān)鍵控制點，如預(yù)凍溫度和時間、升溫速率和真空度、保溫溫度和時間、凍干終點的判斷等。溫度探頭的分布和探頭的位置是否合適。凍干曲線的控制是否準(zhǔn)確直接影響產(chǎn)品外觀，同時也可能對產(chǎn)品的復(fù)溶性有影響。⑨在潔凈室的環(huán)境檢測中，主要的檢查內(nèi)容是取樣點的分布及擺放位置，是否科學(xué)合理，符合規(guī)定。

4 結(jié)束語

綜上所述，本研究首先對質(zhì)量風(fēng)險管理的內(nèi)涵及其在藥品GMP現(xiàn)場檢查中的重要作用進行了分析和說明，然后以凍干制劑藥品為例，簡單闡述了藥品GMP現(xiàn)場檢查中存在的主要問題，最后詳細(xì)討論了質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品GMP現(xiàn)場檢查中的應(yīng)用方法，以期為提高藥品監(jiān)管質(zhì)量提供依據(jù)。應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理過程中需要注意的是，在進行藥品質(zhì)量分析時，一定要根據(jù)被檢查制藥企業(yè)生產(chǎn)藥品的具體工藝情況進行分析，明確具有高風(fēng)險的藥品和相關(guān)的高風(fēng)險因素。在分析不同藥品的質(zhì)量風(fēng)險時，還應(yīng)對給藥的方式、藥品的活性強度、藥品的穩(wěn)定性、藥品的生產(chǎn)技術(shù)等因素進行綜合考慮。其他劑型的檢查也可通過質(zhì)量風(fēng)險分析，確定檢查重點和檢查計劃，使檢查工作能夠事半功倍。因此，良好的質(zhì)量風(fēng)險控制能夠降低藥品的危害，還能提高企業(yè)的藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理水平。

參考文獻

[1] 陳慧萍.質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品GMP認(rèn)證檢查中的應(yīng)用[J].中國藥品標(biāo)準(zhǔn),2010,6(26):411-413.

[2] 吳生齊,鄒毅,孫京林,等.藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)運行情況調(diào)研[J].中國藥事,2014,9(14):945-949.

[3] 趙敏.新版GMP在無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中細(xì)節(jié)問題的應(yīng)用[J].機電信息,2012,8(21):33-35,39.

【中圖分類號】R954

【文獻標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.04.093