吳敏合肥市二院和平路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，安徽合肥　230011

糖尿病與骨質(zhì)疏松癥

吳敏
合肥市二院和平路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，安徽合肥230011

近年來(lái)，隨著生活水平的提高，人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，越來(lái)越多的人成為糖尿病患者，由糖尿病引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥亦越來(lái)越常見(jiàn)。糖尿病引起的骨質(zhì)疏松癥主要是由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足，人體3大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，鈣、磷、鎂等微量元素代謝障礙，導(dǎo)致骨組織、骨量減少，甚至出現(xiàn)骨折。筆者從糖尿病引發(fā)骨質(zhì)疏松癥的病理依據(jù)及臨床依據(jù)入手，闡述其如何通過(guò)影響相關(guān)細(xì)胞因子而引起骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生，并從防治方面提出相關(guān)建議。

糖尿?。还琴|(zhì)疏松癥；機(jī)制；防治

骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)經(jīng)由診斷骨量低、骨脆性增加、骨質(zhì)量下降，因而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的疾病。在美國(guó)這是最普遍的骨代謝疾病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，停經(jīng)后的白人婦女有34%～50%被診斷為骨質(zhì)缺乏，這些人群容易因低骨量而有較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)，這也使得骨質(zhì)疏松癥的醫(yī)療支出大幅增加。多年來(lái)研究分析顯示，糖尿病是骨質(zhì)疏松癥及骨折的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，糖尿病患者約1/2～2/3出現(xiàn)骨密度減低，約1/3病患診斷為骨質(zhì)疏松癥，目前美國(guó)糖尿病患者約有2 100萬(wàn)人，每年約有300萬(wàn)～400萬(wàn)病人發(fā)生骨折。

1糖尿病患者發(fā)生骨松性骨折的機(jī)理

針對(duì)糖尿病患者的骨松性骨折發(fā)生機(jī)率較高的情況，許多學(xué)者提出各種可能的原因。1型糖尿病患者因?yàn)橐葝u素缺乏所以骨密度顯著低于非糖尿病患，髖骨骨折機(jī)率可以高達(dá)6～8倍。2型糖尿病患者之骨密度并未低于非糖尿病患，甚至高于非糖尿病患，然而髖骨骨折發(fā)生率仍顯著較高。研究顯示曾經(jīng)發(fā)生骨折的糖尿病患者之骨密度并未較低但是以跟骨超音波測(cè)量時(shí)發(fā)現(xiàn)其骨硬度卻遠(yuǎn)低于沒(méi)有骨折的糖尿病患者，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)糖尿病人的骨強(qiáng)度較低。深度糖化末端產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是糖尿病患者的主要代謝產(chǎn)物之一，與導(dǎo)致血管病變與腎病變等有關(guān)。AGEs會(huì)蓄積在骨骼的膠原蛋白中破壞骨膠原蛋白的連結(jié)，引發(fā)骨吸收，因此會(huì)使骨強(qiáng)度降低。AGEs也會(huì)影響糖尿病患者血管的通透性，造成周邊微血管病變使骨骼血流量減少，影響骨生成與骨質(zhì)量導(dǎo)致易脆性增加。糖尿病患者也容易有各類并發(fā)癥，如周邊神經(jīng)病變，腎病變，容易有跌倒的傾向等等，因此，糖尿病患者骨松性骨折機(jī)率較高。

根據(jù)挪威的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1型女性糖尿病患的骨折率，遠(yuǎn)比非糖尿病女性患者顯著增加，并且骨折風(fēng)險(xiǎn)與患糖尿病的時(shí)間具有相關(guān)性，即1型糖尿病患病時(shí)間越久機(jī)率越高，尤其在患病5年以上，若再加上低骨質(zhì)密度因素，則更加明顯。在美國(guó)愛(ài)荷華州婦女健康的研究中也顯示，1型糖尿病女性較非糖尿病女性增加了12.25倍的骨折率。

1型糖尿病病人容易造成骨質(zhì)流失的原因目前并不確定，但在動(dòng)物和細(xì)胞模型的硏究中發(fā)現(xiàn)，胰島素生長(zhǎng)因子（IGF-1）及其他細(xì)胞因子，可以影響糖尿病患者的骨質(zhì)代謝。另外當(dāng)血糖控制不良，造成糖尿病視網(wǎng)膜病變，及形成白內(nèi)障、糖尿病神經(jīng)病變，這些并發(fā)癥造成了視力障礙及平衡和步態(tài)的失調(diào)，也因此增加跌倒的危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致骨折的機(jī)率提高。由于1型糖尿病發(fā)病年齡往往是骨量增加累積的時(shí)候，也難怪低骨量可視為1型糖尿病的一個(gè)可能并發(fā)癥。

至于2型糖尿病人由于常見(jiàn)肥胖，因?yàn)榭梢栽黾踊蛘呔S持正常骨密度，所以常被誤認(rèn)為可提供骨頭保護(hù)，但這一想法并沒(méi)有大型臨床試驗(yàn)的結(jié)果驗(yàn)證。2型糖尿病患者的骨松和骨折風(fēng)險(xiǎn)還是比一般人較高，主要因?yàn)橹苓吷窠?jīng)病變，加上低血糖、夜間如廁，以及視覺(jué)障礙，而且許多2型糖尿病患者常是體重超重和久坐的生活型態(tài)，導(dǎo)致協(xié)調(diào)和平衡的機(jī)能不佳，造成即使有較高骨密的防骨折機(jī)制，但仍會(huì)比較容易跌倒。因此，盡管患者體型較大和較高的骨量，依舊可能有較高的骨折發(fā)生率。

［作者簡(jiǎn)介］吳敏（1971.2-），男，安徽歙縣人，本科，醫(yī)師，主要從事骨外科臨床工作。

同時(shí)，糖尿病微血管病變會(huì)造成骨質(zhì)量的變化，以及使膠原蛋白脆弱導(dǎo)致易發(fā)生骨折。骨質(zhì)疏松性骨折的研究證實(shí)，2型糖尿病女性比非糖尿病婦女有較高的髖關(guān)節(jié)、肱骨和腳骨折率；當(dāng)糖尿病患者血糖控制不佳時(shí)，遠(yuǎn)比那些嚴(yán)格控制血糖的病人有較高的骨質(zhì)流失率。

2糖尿病治療藥物對(duì)骨骼的影響

對(duì)于糖尿病患者使用的糖尿病藥物是否會(huì)對(duì)骨松癥有所影響越來(lái)越受到臨床的重視。然而至今相關(guān)的證據(jù)仍非常有限，許多的糖尿病藥物研究也非以骨松癥為主要結(jié)果，因此所呈現(xiàn)的結(jié)果多為次要性的分析，其實(shí)仍未能有定論。不過(guò)，這些片段的資料所呈現(xiàn)的現(xiàn)象仍值得臨床醫(yī)師注意。針對(duì)目前已經(jīng)上市的七大類藥物，從近期的綜合分析研究，以及2010年ADA指引與2013加拿大指引的資料匯整如下：（1）Insulin：人體內(nèi)所分泌的胰島素在正常生理作用下是促進(jìn)骨生成的激素。然而長(zhǎng)期使用胰島患，卻可能會(huì)增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)性。（2）Sulfonylurea：雖然此類藥物的作用機(jī)制是刺激胰島素分泌。然而資料顯示使用SU藥物者并不會(huì)顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能降低骨折風(fēng)險(xiǎn)?？赡苁墙?jīng)由刺激IGF-I而促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性。（3）Glinide：此類的藥物與SU的作用機(jī)制類似，同作用在SU受體上，但是在不同的次單位上，且以rapidon-off的模式作用。因此理論上可能與SU對(duì)骨折影響的結(jié)果相似，然而目前的證據(jù)仍不足。（4）Metformin：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，metformin會(huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化與礦物化。長(zhǎng)期使用metformin的患者有降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)象。（5）Alpha-Glucosidaseinhibitor：此類藥物并未有任何影響骨密度的直接證據(jù)。然而有些研究證實(shí)持續(xù)使用12周acarbose可以降低AGEs以及游離脂肪酸的濃度，被認(rèn)為或許可以間接減少骨流失。（6）Glitazone（TZD）：此類藥物是引起臨床醫(yī)師重視糖尿病藥物對(duì)骨折影響的起源。TZD是PPAR-γ促進(jìn)劑，與脂肪細(xì)胞分化具有相關(guān)性。骨髓間葉干細(xì)胞，當(dāng)受到不同刺激后可被誘導(dǎo)分化成為造骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌母細(xì)胞或是軟骨母細(xì)胞等。PPAR-γ會(huì)抑制造骨細(xì)胞Runx2/Cbfa1基因的表現(xiàn)，同時(shí)促使UAMS-33cell進(jìn)一步分化成脂肪細(xì)胞。顯示PPAR-γ可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化，卻抑制造骨細(xì)胞的分化。在invivo研究指出利用對(duì)PPAR-γ具有高度親和力的促進(jìn)劑處理七周之后發(fā)現(xiàn)：骨礦物密度及骨量都有明顯下降。另外，發(fā)現(xiàn)造骨細(xì)胞數(shù)目減少，而脂肪細(xì)胞數(shù)目有增加的情形。后續(xù)的多項(xiàng)研究分析也顯示長(zhǎng)期使用TZD，尤其是rosiglitazone，會(huì)顯著增加病患骨折的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于使用達(dá)一年以上或是老年人都會(huì)顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。這些骨折部位都不是脊椎或髖骨骨折，而是四肢骨（如指骨、脛骨、肋骨等）部位。加拿大2013的糖尿病照護(hù)指引建議，老年人使用TZDs時(shí)仍應(yīng)特別注意可能的骨折問(wèn)題。（7）GLP-1類似物或Gliptins：此類藥物的機(jī)制為強(qiáng)化GLIP-1受體的作用。GLP-1類似物為直接作用到GLIP-1受體；Gliptins則是間接經(jīng)由抑制DPPIV酵素，以增加血中Incretin（GLP1/GIP）的濃度與半衰期，以強(qiáng)化GLIP-1受體的作用。骨細(xì)胞上也有GLIP-1受體，且與促骨生成和抗骨吸收有關(guān)，因此可以推測(cè)此類機(jī)轉(zhuǎn)藥物對(duì)于骨骼應(yīng)有正面作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，GLP-1受體缺乏的大鼠會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)缺乏的現(xiàn)象，而GLP-1似乎可以促進(jìn)成骨生成細(xì)胞活性。然而人體的研究仍顯不足，不過(guò)仍可以推測(cè)Gliptin應(yīng)該不會(huì)增加骨折風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能可以改善骨骼健康。

3結(jié)論

總之，不管是第1型或第2型糖尿病病人，都處于增加骨質(zhì)疏松的骨折危險(xiǎn)中，因此，所有可能影響糖尿病患骨松骨折的因素都應(yīng)該納入診斷因素，及時(shí)加以處理，以降低糖尿病病人骨折的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者的確有較高的易脆性骨折，不同糖尿病藥物對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)的確有不等的影響性。未來(lái)在臨床上使用糖尿病藥物時(shí)，仍應(yīng)審慎思考藥物長(zhǎng)期使用對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響性。

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