母義明蘇本利焦凱樸蓮善李青菊

門(mén)冬胰島素50的臨床應(yīng)用

母義明1蘇本利2焦凱3樸蓮善4李青菊5

作者單位：1解放軍總醫(yī)院 2大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 3第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院4延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 5鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院

doi：10.3969/j.issn.1672-7851.2016.01.009

糖尿病及其并發(fā)癥的高患病率，給居民造成嚴(yán)重的家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅公共衛(wèi)生健康的社會(huì)問(wèn)題。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）組織的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，以口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）測(cè)定的空腹血糖（FPG） 和餐后2h血糖（2hPG）值為診斷標(biāo)準(zhǔn)，推測(cè)我國(guó)20歲以上人群糖尿病患病率約為9.7%。2013年發(fā)表的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)以糖化血紅蛋白（HbA1c） 水平＜7.0%為血糖控制標(biāo)準(zhǔn)，估測(cè)我國(guó)2型糖尿?。═2DM）總體患病率約11.6%，患病人數(shù)約1.139億人。

較胰島素敏感性下降程度，我國(guó)T2DM患者胰島β細(xì)胞功能減退更顯著，致使胰島素（尤其是早時(shí)相）分泌受損，因此更易出現(xiàn)餐后高血糖。流行病學(xué)調(diào)查也顯示，餐后血糖（PPG）升高是我國(guó)T2DM患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。對(duì)于我國(guó)T2DM患者，應(yīng)盡早糾正高血糖狀態(tài)、保護(hù)β細(xì)胞功能。在起始胰島素治療時(shí)，應(yīng)兼顧空腹血糖和餐后血糖水平，同時(shí)應(yīng)盡可能減少低血糖、體重增加等風(fēng)險(xiǎn)。與FPG相比，PPG水平與心血管（CV）事件風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)期預(yù)后的關(guān)系更為密切，也更易被忽視。我國(guó)T2DM患者血糖達(dá)標(biāo)率低，PPG控制情況也并不樂(lè)觀。

胰島素自1921年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，應(yīng)用于臨床已近百年，一直是控制高血糖不可或缺的重要手段，從最初的動(dòng)物源性胰島素到人胰島素以及近年被廣泛應(yīng)用的胰島素類似物。盡管如此，我國(guó)T2DM患者在起始胰島素時(shí)仍存在治療不及時(shí)、患者依從性差和方案調(diào)整不合理等問(wèn)題。門(mén)冬胰島素50是一種含有基礎(chǔ)胰島素和餐時(shí)胰島素成分的新型預(yù)混胰島素類似物制劑，同時(shí)兼顧空腹血糖和餐后血糖水平，更符合中國(guó)糖尿病人群的血糖特點(diǎn)。其進(jìn)入中國(guó)臨床以來(lái)，逐漸被臨床醫(yī)生所熟悉和接受，應(yīng)用不斷增加。本文匯總應(yīng)用門(mén)冬胰島素50的臨床經(jīng)驗(yàn)和證據(jù)，以探討其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用并提出針對(duì)性專家建議。

門(mén)冬胰島素50控制血糖有效、安全

門(mén)冬胰島素50由50%門(mén)冬胰島素和50%精蛋白門(mén)冬胰島素組成。藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究顯示，較人胰島素50R，門(mén)冬胰島素50達(dá)峰迅速，可緊鄰餐前、餐中或餐后馬上注射，簡(jiǎn)化了用藥方案；作用峰值較人胰島素50R更高，對(duì)PPG控制更有效；速效胰島素部分峰作用消退更快，與中效胰島素作用時(shí)間重疊更少，減少了低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)我國(guó)和亞洲人群的臨床研究證據(jù)顯示，門(mén)冬胰島素50可有效促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)，并顯示出更好的用藥安全性和依從性。

日本一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行組研究納入81例既往行人胰島素30R（BHI30）、門(mén)冬胰島素30 （BIAsp30）或賴脯胰島素25 bid治療的T2DM患者，調(diào)整方案后，比較每日2次門(mén)冬胰島素50（BIAsp50）或人胰島素50R（BHI50）不聯(lián)用口服降糖藥的有效性和安全性?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥20歲、HbA1c水平＜11.0%、體質(zhì)指數(shù)（BMI）＜30.0kg/m2、能夠?qū)嵤┳晕已潜O(jiān)測(cè)（SMBG），每日進(jìn)食3次主餐。隨訪16周結(jié)果顯示，兩組HbA1c水平控制相似，BIAsp50組患者早、晚餐后血糖均有降低趨勢(shì)，且患者夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低達(dá)73%。

我國(guó)王繪等開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入50例口服降糖藥血糖控制不佳、既往未使用過(guò)胰島素的T2DM患者，隨機(jī)分為BIAsp50組和BHI50組，比較兩組聯(lián)用二甲雙胍的血糖達(dá)標(biāo)情況和安全性。治療12周后，BIAsp50組HbA1c和2hPG較BHI50組下降更明顯（均P ＜0.05）；在降低FPG方面兩組無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療結(jié)束時(shí)BIAsp50組的胰島素日劑量較BHI50組更少（ 32U/d vs 39U/d， P＜0.05）。此外，兩組均無(wú)嚴(yán)重低血糖發(fā)生，但BIAsp50組低血糖發(fā)生率明顯低于BHI50組（均P＜0.05）。由此可見(jiàn)，作為起始胰島素方案，門(mén)冬胰島素50能更好地控制血糖，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低、平均注射劑量更少。

2015年郭曉蕙等在中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)年會(huì)上報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、2組、2階段交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)，頭對(duì)頭比較了BIAsp50和BHI50聯(lián)用二甲雙胍的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BIAsp50組2hPG增幅和夜間低血糖發(fā)生率均顯著低于BHI50組。因此提示，門(mén)冬胰島素50顯著改善餐后血糖控制且耐受性良好。

我國(guó)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、平行組研究納入441例既往每日2次預(yù)混人胰島素（BHI30或BHI50）聯(lián)合二甲雙胍控制不佳的T2DM患者，給予門(mén)冬胰島素50強(qiáng)化方案治療16周后，HbA1c水平降低1.81%，65.3%的患者達(dá)到HbA1c＜7%的血糖控制目標(biāo)，早餐后2hPG降幅顯著達(dá)2.97mmol/L，同時(shí)患者重度低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。低血糖事件頻率和體重增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究為門(mén)冬胰島素50在胰島素強(qiáng)化治療中的應(yīng)用提供了證據(jù)。

綜上所述，門(mén)冬胰島素50提供了高配比的預(yù)混胰島素類似物選擇，可有效降低餐后血糖，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，具有安全、簡(jiǎn)便等特點(diǎn)。

門(mén)冬胰島素50適用人群

上述的臨床證據(jù)已明確門(mén)冬胰島素50的療效與安全性。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)和上述證據(jù)，推薦以下人群使用門(mén)冬胰島素50：

使用人胰島素50R血糖不達(dá)標(biāo)或依從性差的患者

目前我國(guó)T2DM患者應(yīng)用高預(yù)混胰島素總體比例較低，而在高預(yù)混方案中人胰島素50R的應(yīng)用比例約占3/4。大劑量應(yīng)用人胰島素不僅產(chǎn)生更高的峰值效應(yīng)，而且短效胰島素成分降糖持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，與中效胰島素降糖效應(yīng)產(chǎn)生疊加和累積效應(yīng)，增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。此外，其餐前30min注射的給藥方法也給患者帶來(lái)不便，降低了患者依從性，而胰島素類似物門(mén)冬胰島素50克服了這一局限性。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，由人胰島素50R轉(zhuǎn)為門(mén)冬胰島素50則增強(qiáng)了對(duì)餐后血糖的控制作用，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，而餐前即刻注射則改善了患者的生活質(zhì)量，提高了依從性。

需要起始胰島素治療且餐后血糖顯著升高的患者

對(duì)多種口服降糖藥治療血糖控制仍不理想者，需適時(shí)起始胰島素治療。HbA1c越接近正常值，PPG對(duì)整體血糖的貢獻(xiàn)度越大。因此，想要使血糖全面達(dá)標(biāo)，需同時(shí)控制PPG和FPG水平。我國(guó)T2DM患者的β細(xì)胞功能減退更顯著，且膳食多以主食（碳水化合物）為主，致使PPG升高更為顯著。對(duì)于PPG顯著升高的患者，根據(jù)患者臨床情況，如餐后血糖控制不佳，可考慮起始含有更高比例餐時(shí)胰島素的門(mén)冬胰島素50治療，以使得患者血糖全面達(dá)標(biāo)，且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

使用基礎(chǔ)胰島素血糖不達(dá)標(biāo)的患者

基礎(chǔ)胰島素是胰島素起始治療的常用方案之一。如使用基礎(chǔ)胰島素治療3個(gè)月后，F(xiàn)PG控制理想但HbA1c 或PPG不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。此時(shí)可以考慮調(diào)整為門(mén)冬胰島素50治療以使PPG盡快達(dá)標(biāo)。

使用低預(yù)混胰島素血糖不達(dá)標(biāo)的患者

低預(yù)混胰島素也是我國(guó)T2DM患者常用的胰島素起始方案之一，但一小部分患者使用低預(yù)混胰島素經(jīng)充分優(yōu)化調(diào)整后（每日2～3次滴定至最大劑量，且聯(lián)合口服降糖藥治療），PPG仍然高于目標(biāo)值，伴或不伴有低血糖的發(fā)生。此時(shí)，這一部分患者可考慮給予含有更高比例餐時(shí)胰島素的門(mén)冬胰島素50治療。

接受強(qiáng)化胰島素治療后需調(diào)整方案的住院患者

住院時(shí)使用胰島素泵或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素4針強(qiáng)化治療方案的T2DM患者，出院后堅(jiān)持原治療方案難度較大、依從性不佳，不利于血糖長(zhǎng)期平穩(wěn)控制。針對(duì)這部分患者，如需加強(qiáng)對(duì)PPG水平的控制，門(mén)冬胰島素50方案是更為簡(jiǎn)便的替換和出院帶藥方案。

特殊人群

我國(guó)老年T2DM患者的飲食中碳水化合物比例較高，造成PPG水平升高更顯著，但FPG水平可能不高，且老年患者對(duì)低血糖感知能力更差。因此，老年T2DM患者傾向于使用對(duì)PPG控制更有力且安全性更高的胰島素。

總的來(lái)說(shuō)，在臨床中具有以下血糖特點(diǎn)的患者，門(mén)冬胰島素50也是治療選擇之一：血糖波動(dòng)較大、PPG水平顯著升高；下一餐前易發(fā)生低血糖或夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)高；對(duì)餐時(shí)胰島素需求較大，但對(duì)基礎(chǔ)胰島素需求較低；對(duì)低血糖感知較差的患者。

門(mén)冬胰島素50的臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)

胰島素的劑量起始及調(diào)整至關(guān)重要。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD） 聯(lián)合聲明指出，胰島素是最有效的降糖藥物，通過(guò)調(diào)整到合適劑量后，可將任何水平的HbA1c降到或接近治療目標(biāo)?！吨袊?guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》建議，根據(jù)患者的血糖監(jiān)測(cè)情況個(gè)體化調(diào)整胰島素劑量。

基于既往研究證據(jù)和指南，門(mén)冬胰島素50臨床具體應(yīng)用建議如下：

（1）起始門(mén)冬胰島素50方案的患者，建議每日2次，緊鄰早、晚餐前注射，必要時(shí)可以餐中或餐后即刻注射。劑量從0.2～0.4U/（kg·d）起始，早、晚餐按1～2：1比例分配，此后根據(jù)每日末梢血糖檢測(cè)結(jié)果，逐步調(diào)整門(mén)冬胰島素50用量。根據(jù)睡前及空腹血糖水平調(diào)整晚餐前用量，根據(jù)中餐及晚餐前血糖水平調(diào)整早餐前用量。FPG控制在4～6mmol/L，PPG＜10mmol/ L。

（2）應(yīng)用其他胰島素方案血糖控制不佳者（包括人胰島素50R血糖控制不達(dá)標(biāo)者；經(jīng)基礎(chǔ)胰島素治療后，F(xiàn)PG已達(dá)標(biāo)，但PPG仍顯著升高的患者）均可采用相同日劑量轉(zhuǎn)換為門(mén)冬胰島素50每日2次方案，日劑量按1：1分配于早、晚餐前。隨后根據(jù)血糖水平調(diào)整劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。

（3）接受胰島素泵或基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療的住院患者，若出院后餐時(shí)胰島素劑量： 基礎(chǔ)胰島素劑量≥1：1，可調(diào)整為門(mén)冬胰島素50每日2次治療，劑量為原總劑量的70%～80%，按1～2：1分配于早、晚餐前。根據(jù)血糖水平酌情調(diào)整劑量，每次劑量調(diào)整1～4U，直至血糖達(dá)標(biāo)。

（4）若每日2次門(mén)冬胰島素50方案劑量經(jīng)充分優(yōu)化后，午餐后血糖仍不達(dá)標(biāo)者可加用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等；或加用一次門(mén)冬胰島素50（4～6U）；或按早、晚餐前各占2/5，午餐前占1/5分配劑量，并根據(jù)末梢血糖檢測(cè)結(jié)果相應(yīng)調(diào)整各餐前的劑量，直至血糖達(dá)標(biāo)。

（5）聯(lián)用口服降糖藥方案。建議停用胰島素促泌劑；可聯(lián)合使用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑。加用二甲雙胍時(shí)須加測(cè)夜間2點(diǎn)血糖，并結(jié)合睡前血糖酌情適量增減門(mén)冬胰島素50劑量，每次調(diào)整劑量為1～4U。

結(jié)語(yǔ)

臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)患者具體情況，制定個(gè)體化血糖控制目標(biāo)，選擇適合的胰島素和劑量調(diào)整方案。PPG控制不佳的患者，可考慮選擇高預(yù)混的門(mén)冬胰島素50。對(duì)于既往口服降糖藥或人胰島素方案血糖控制不佳的T2DM患者，聯(lián)用或換用門(mén)冬胰島素50方案可有效促使HbA1c和PPG達(dá)標(biāo)，且顯著減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)并改善患者依從性。相信進(jìn)一步的研究和實(shí)踐將為門(mén)冬胰島素50在我國(guó)T2DM患者個(gè)體化管理方案中的運(yùn)用提供更有力的支持。