魏曉 歐三桃

從《中國(guó)糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)》看糖尿病腎病的綜合防治

魏曉 歐三桃

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation）在2013年公布的最新糖尿病流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球20～79歲成年人中共有3.82億糖尿病患者，其患病率高達(dá)8.3%。更嚴(yán)重的是預(yù)計(jì)到2035年，全世界將有5.92億人被診斷為糖尿病，4.71億人診斷為糖耐量受損。2013年糖尿?。?0～79歲）患者數(shù)量在前10位的國(guó)家/地區(qū)中，中國(guó)糖尿病患者人數(shù)高達(dá)98.4百萬(wàn)，已成為世界上糖尿病患者最多的國(guó)家?！读~刀》最新研究表明糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率自1990 年至2003年上升了67%，極大地降低了患者的生存質(zhì)量，并導(dǎo)致每年約10萬(wàn)人死亡。糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，已成為終末期腎臟?。‥SRD）的常見(jiàn)原因，也是糖尿病患者主要死因之一。為規(guī)范DKD的診斷和治療，我國(guó)的內(nèi)分泌科和腎內(nèi)科專(zhuān)家制定了2014年版《中國(guó)糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）。筆者將通過(guò)總結(jié)共識(shí)的要點(diǎn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新的研究以及存在的爭(zhēng)議問(wèn)題對(duì)DKD的防治進(jìn)行評(píng)述。

共識(shí)的特點(diǎn)

共識(shí)突出科學(xué)、全面、系統(tǒng)、個(gè)體化的綜合治療策略，分為3個(gè)階段（第1階段：DKD的預(yù)防；第2階段：DKD的早期治療；第3階段：預(yù)防和延緩腎功能不全的發(fā)生或進(jìn)展，治療并發(fā)癥），從多個(gè)方面進(jìn)行闡述，體現(xiàn)“從防到治”的治療理念，旨在體現(xiàn)“防治結(jié)合，延緩疾病進(jìn)展”，防止心血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

命名

共識(shí)中采用DKD取代既往的糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的表述，共識(shí)指出，DKD是指由糖尿病引起的慢性腎病，包括腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）低于60mL/（min·1.73m2）或尿白蛋白/肌酐比值（albumin creatinine rate，ACR）高于30mg/ g持續(xù)超過(guò)3個(gè)月。糖尿病性腎小球腎病（diabetic glomerulopathy）專(zhuān)指經(jīng)腎臟活檢證實(shí)的由糖尿病引起的腎小球病變。DKD偏重于臨床診斷，而DN更偏重于病理診斷，兩者不能簡(jiǎn)單地劃等號(hào)。共識(shí)強(qiáng)調(diào)了腎臟病理活檢（金標(biāo)準(zhǔn)）在診斷DKD以及區(qū)別DKD和DN中的重要性。

分期

腎功能改變是DKD的重要表現(xiàn)，由于血肌酐水平受多種因素的影響，單從血清肌酐水平判斷腎功能的情況可能并不充分，因此共識(shí)提出GFR是反映腎功能改變的重要指標(biāo)。在美國(guó)腎臟基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議（the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，NKF-KDOQI）診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，為涵蓋尿蛋白正常但GFR下降的DKD，共識(shí)對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)做了修訂，強(qiáng)調(diào)了GFR在DKD診斷中的重要性。與傳統(tǒng)的1型糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)不同，本共識(shí)參考2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improcing Global Outcomes，KDIGO）提出的CGA分期，將糖尿病所致的慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）基于GFR水平分為5期（G1～5期），并且在2002年KDOQI的GFR分期基礎(chǔ)上，將G3期分為3a和3b期，因此可以根據(jù)GFR的分期制訂定期監(jiān)測(cè)的項(xiàng)目，更好地制定診療計(jì)劃及指導(dǎo)臨床用藥。

診斷

共識(shí)突出強(qiáng)調(diào)DKD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿白蛋白和糖尿病視網(wǎng)膜病變。但出現(xiàn)微量白蛋白尿到大量蛋白尿，最終發(fā)展為ESRD，這種變化在1型糖尿病較典型，而有些患者卻表現(xiàn)為尿蛋白陰性，尤其對(duì)于2型糖尿病腎病患者，這種改變可能并不典型。因此為了防止遺漏尿蛋白陰性的DKD患者，共識(shí)強(qiáng)調(diào)GFR在DKD臨床診斷中的重要性，同時(shí)引入CKD的腎功能分期，并分別強(qiáng)調(diào)對(duì)于1型和2型糖尿病患者，隨訪GFR和尿白蛋白在DKD篩查中有重要價(jià)值。KDIGO對(duì)DKD診治問(wèn)題討論的會(huì)議報(bào)告認(rèn)為，ACR對(duì)于尿白蛋白檢測(cè)的頻率以及其作為DKD預(yù)測(cè)因子的優(yōu)越性并不確定，會(huì)議的內(nèi)容發(fā)表在2015年的Kidney International雜志上。但是，目前并沒(méi)有比尿微量白蛋白更可靠、敏感、特異的DKD早期診斷指標(biāo)。因此，共識(shí)仍推薦使用尿白蛋白作為DKD的臨床診斷依據(jù)（測(cè)定ACR），但強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期隨訪，多次檢測(cè)，同時(shí)排除其他引起白蛋白尿的原因。由于多種因素都可引起腎臟慢性損害，對(duì)于DKD的鑒別，共識(shí)特別指出，當(dāng)臨床上出現(xiàn)類(lèi)似的CKD損害應(yīng)注意排除，若鑒別困難，可通過(guò)腎臟病理活檢來(lái)明確，強(qiáng)調(diào)了DKD診斷的嚴(yán)謹(jǐn)性以及病理診斷的重要性。

DKD的治療管理

生活方式指導(dǎo)

關(guān)于DKD患者的蛋白攝入，共識(shí)參考2007年KDOQI指南指出DKD患者應(yīng)避免高蛋白飲食，嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)每日攝入量，微量白蛋白尿者每千克體重應(yīng)控制在0.8～1.0g，顯性蛋白尿者及腎功能損害者應(yīng)控制在0.6～0.8g。同時(shí)應(yīng)限制鈉鹽攝入，每日攝入量控制在2000～2400mg。而2015年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（the American Diabetes Association，ADA）指南則指出，對(duì)于DKD患者，不建議蛋白質(zhì)攝入低于0.8g/（kg·d）（基于理想體重），因?yàn)檫@并不能改變血糖控制、心血管危險(xiǎn)因素控制或GFR下降的過(guò)程。對(duì)于是否需要低鈉飲食，2015年發(fā)表的KDIGO會(huì)議內(nèi)容也認(rèn)為低鈉飲食能加強(qiáng)ACEI/ARB的降壓及抗尿蛋白作用，增加腎臟保護(hù)作用。KWAKERNAAK等發(fā)現(xiàn)，限制鈉鹽攝入能有效增強(qiáng)RAAS抑制劑對(duì)2型糖尿病腎病的療效。

血糖控制

血糖控制欠佳與DKD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此優(yōu)化血糖控制顯得尤為重要，共識(shí)指出DKD患者的血糖控制應(yīng)遵循個(gè)體化原則。血糖控制目標(biāo)為糖化血紅蛋白（HbA1c）不超過(guò)7%。對(duì)中老年患者，HbA1c控制目標(biāo)適當(dāng)放寬至不超過(guò)7%～9%。2012年KDOQI指南則不推薦具有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者HbA1c控制目標(biāo)＜7%；建議有合并癥或生存期限受限的患者HbA1c＞7%，認(rèn)為強(qiáng)化治療并未減少心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)，可能增加低血糖甚至致死的風(fēng)險(xiǎn)。因此，血糖控制需要綜合各種因素，包括年齡、體重、患病時(shí)間、CKD的嚴(yán)重程度等。但共識(shí)中并未對(duì)兒童、青少年、孕婦、腎移植后長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的患者的血糖控制進(jìn)行推薦。對(duì)于各種降糖藥、胰島素的選擇，在考慮適應(yīng)證的情況下，還要重視藥物本身的代謝、排泄特點(diǎn)、副作用。共識(shí)著重強(qiáng)調(diào)腎功能分期在降糖藥物選擇中的重要性，即強(qiáng)調(diào)估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）對(duì)治療方案選擇的重要價(jià)值。比如，共識(shí)建議，對(duì)于CKD 1～2期的患者，所有降糖藥物的使用可不需要減量；而對(duì)于CKD 5期的患者，僅有瑞格列奈可以原劑量使用；對(duì)于CKD 1～3期的患者，格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、阿卡波糖、伏格列波糖可以原量使用。共識(shí)建議二甲雙胍在3期開(kāi)始減量，GFR＜45mL/（min·1.73m2）時(shí)停用，也有研究建議，二甲雙胍可以在GFR＜30mL /（min·1.73m2）時(shí)才停用。其他的藥物則需要根據(jù)GFR、藥物的特性以及患者的合并癥綜合選擇。但具體使用還需更多臨床證據(jù)支撐，著重個(gè)體化用藥。

血壓管理

共識(shí)建議年輕患者合并腎病者的血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg。但將血壓控制在130/80mmHg不僅困難而且是否有效還有待長(zhǎng)時(shí)研究以證實(shí)。JNC8則指出中等質(zhì)量的證據(jù)證明血壓控制在更低的水平（如＜130/80mmHg）與＜140/90mmHg相比，對(duì)延緩腎臟病進(jìn)展無(wú)益。共識(shí)仍推薦使用ACEI/ARB作為DKD降壓的一線用藥，但ACEI與ARB聯(lián)合治療療效并不優(yōu)于單藥治療，這一點(diǎn)是明確的，因此共識(shí)不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB?？傊?，藥物治療過(guò)程中不僅要監(jiān)測(cè)血清肌酐、血鉀水平，還要結(jié)合eGFR或不同透析方式對(duì)所有藥物的選擇和應(yīng)用進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，體現(xiàn)了綜合考慮、兼顧個(gè)體化的宗旨。

蛋白尿管理

跟共識(shí)類(lèi)似，2015年ADA糖尿病指南也提出，糖尿病患者如果血壓和ACR正常（＜30mg/g），不建議應(yīng)用ACEI或ARB作為DKD的一級(jí)預(yù)防。除了妊娠期外，推薦用ACEI或ARB類(lèi)治療ACR中度升高（30～299mg/d）或尿白蛋白排泄率≥300mg/d的患者。有研究表明，并不是所有的微量白蛋白尿都會(huì)加重病情的進(jìn)展，是否需要對(duì)微量白蛋白尿進(jìn)行單獨(dú)治療仍然存在爭(zhēng)議。此外，對(duì)于表現(xiàn)為腎病綜合征的大量蛋白尿的DKD的治療目前仍無(wú)較好的方案。

血脂管理

共識(shí)建議所有糖尿病患者均應(yīng)首選口服他汀類(lèi)藥物，為了提高調(diào)脂治療的達(dá)標(biāo)率，往往需不同類(lèi)別調(diào)脂藥聯(lián)合應(yīng)用，但需謹(jǐn)慎聯(lián)合。2012年KDOQI更新的關(guān)于糖尿病和CKD的指南推薦使用降低LDL-C的藥物，如他汀類(lèi)藥物或者他汀類(lèi)與依澤替米貝聯(lián)合，可降低糖尿病以及CKD（包括腎臟移植的CKD患者）發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)；不建議對(duì)血液透析的糖尿病患者在開(kāi)始時(shí)使用他汀類(lèi)藥物治療。2015年發(fā)表的KDIGO會(huì)議報(bào)告也認(rèn)為，持續(xù)使用他汀的患者一旦開(kāi)始透析也不必停用；對(duì)于未透析的患者，有或沒(méi)有蛋白尿及DKD都不影響他汀的作用。

腎臟替代治療

共識(shí)指出GFR低于15mL/（min·1.73m2）的DKD患者在條件允許的情況下可選腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植等。但對(duì)于DKD開(kāi)始透析是否都必須滿足GFR低于15mL/（min·1.73m2），仍有待商榷，最好應(yīng)根據(jù)患者并發(fā)癥嚴(yán)重程度等具體情況決定。

小結(jié)

共識(shí)的制定明確了DKD的診斷、篩查、治療方案，體現(xiàn)了DKD“綜合防治，延緩進(jìn)展”的宗旨，提示DKD的早期診斷、有效控制血糖、血壓及調(diào)節(jié)血脂在延緩DKD發(fā)展方面仍然非常重要，為臨床規(guī)范化的治療提供了參考。但我們不能對(duì)共識(shí)的內(nèi)容生搬硬套，應(yīng)結(jié)合多方因素綜合考慮。掌握成熟的研究成果、關(guān)注國(guó)內(nèi)外的研究動(dòng)向、學(xué)習(xí)最新指南，對(duì)綜合性、個(gè)體化治療有重要意義。同時(shí)也應(yīng)結(jié)合具體國(guó)情、兼顧患者的經(jīng)濟(jì)承受力、對(duì)治療的反應(yīng)，力爭(zhēng)以最小的代價(jià)獲取讓患者和醫(yī)生最滿意的治療效果。針對(duì)糖尿病發(fā)病機(jī)制的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行綜合治療，更好地延緩DKD進(jìn)展、減少并發(fā)癥、改善患者的生存質(zhì)量仍是今后努力的方向。

（選登自《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.005