葛勤敏 潘曙明上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科

《中國糖尿病血酮監(jiān)測專家共識》解讀

葛勤敏 潘曙明
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科

近年我國糖尿病患病率顯著升高，最新的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，2010年我國18歲以上成人糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期患病率為50.1%，我國目前糖尿病患者約占全球1/4。更令人擔(dān)憂的是，這次調(diào)查還發(fā)現(xiàn)只有30.1%的糖尿病患者得到及時診斷，25.8%的患者得到治療，而得到治療的糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率僅為39.7%。較低的診療率和控制率使糖尿病患者存在糖尿病急性并發(fā)癥的風(fēng)險，若診療不及時可能危及生命。

糖尿病酮癥酸中毒（ diabetic ketoacidosis，DKA）作為糖尿病最常見的急性并發(fā)癥，具有較大臨床危害性，不及時、不恰當(dāng)?shù)闹委熆娠@著增加腦水腫、永久性神經(jīng)損害和死亡的風(fēng)險。近20年隨著標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的實施，DKA病死率逐漸下降，但在老年患者以及合并有危及生命的嚴(yán)重疾病者，病死率仍較高。據(jù)報道，英國和美國老年和合并有嚴(yán)重疾病的DKA患者病死率高達(dá)5.0%，而我國更是居高不下。DKA的誤診、誤治不僅增加了患者的住院時間及醫(yī)療費用，且顯著增加DKA的發(fā)生率，甚至危及生命。為此，中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會組織全國相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫恕吨袊悄虿⊙O(jiān)測專家共識》（2014） （以下簡稱《共識》） ，以指導(dǎo)糖尿病酮癥（diabetic ketosis，DK） 及DKA的臨床診治。本文結(jié)合臨床容易出現(xiàn)的DKA誤診、誤治問題，對《共識》進(jìn)行解讀。

酮體的生成與代謝

酮體是脂肪酸在肝臟內(nèi)正常分解代謝的中間產(chǎn)物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。同葡萄糖一樣，酮體可以穿過血腦屏障被大腦利用，在葡萄糖缺乏時可以代替葡萄糖為機(jī)體供能，是人體在饑餓狀態(tài)下的重要能量來源。正常人血液中酮體含量極少，當(dāng)某種生理狀態(tài)（ 如饑餓、禁食、嚴(yán)重的妊娠反應(yīng)） 導(dǎo)致體內(nèi)糖供應(yīng)障礙或病理狀態(tài)（如糖尿?。?下胰島素急劇缺乏而使體內(nèi)糖利用障礙時，脂肪酸就成為主要供能物質(zhì)，可在肝臟內(nèi)氧化生成大量酮體。

DK和DKA是較為常見的病理性酮癥狀態(tài)，其基本環(huán)節(jié)是胰島素缺乏或有效作用減弱，同時多種反向調(diào)節(jié)激素如胰升糖素、兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素及生長激素等水平升高。

一般情況下血酮體中β-羥丁酸約占酮體總量的70%，乙酰乙酸占28%，丙酮占2%，而這一比例在疾病的演變過程中有所變化。在DKA早期或缺氧嚴(yán)重時，乙酰乙酸轉(zhuǎn)化為β-羥丁酸，從而使β-羥丁酸/乙酰乙酸比值從正常的2～3∶1提高到16∶1。予補(bǔ)液及小劑量胰島素治療，β-羥丁酸被氧化成乙酰乙酸，β-羥丁酸/乙酰乙酸比值下降，酮體水平整體下降。

糖尿病患者血酮監(jiān)測的臨床意義

由于DKA臨床易誤診、誤治，故血酮監(jiān)測具有十分重要的意義。血酮體水平是DK和DKA診斷的重要指標(biāo)之一，血酮體檢測貫穿DKA診斷、治療和預(yù)防的整個過程中。血酮檢測主要有以下兩方面的臨床意義：

酮癥診斷

在DK及DKA的診斷過程中，血酮體水平高于正常是必要的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。英國成人DKA指南和《中國高血糖危象診斷與治療指南》將血酮體≥3mmol/ L或尿酮體陽性（即尿酮體++以上） 作為DKA診斷的三大重要標(biāo)準(zhǔn)之一，后者還建議多次隨機(jī)血糖均＞13.9mmol/L的患者進(jìn)行床旁血酮監(jiān)測，以篩查DK及DKA。在高血糖狀態(tài)下對糖尿病患者進(jìn)行即時血酮篩查，對DK和DKA的即時診斷和臨床治療安全性評估有重要意義。

治療監(jiān)測與效果評估

研究顯示血酮下降說明DKA緩解，其下降速度可作為療效的評估指標(biāo)，因此監(jiān)測血酮值對評估治療的有效性有重要的臨床意義。建議發(fā)病后4～6h每小時監(jiān)測血糖及血酮水平，當(dāng)酸中毒緩解、陰離子間隙恢復(fù)正常，則降低監(jiān)測的頻率。酸中毒持續(xù)存在且治療無效可能是由膿毒癥、并發(fā)癥及胰島素劑量不足引起，此時須重新進(jìn)行評估，及時干預(yù)。

血酮監(jiān)測的臨床適應(yīng)證

為避免DKA誤診、誤治，《共識》要求糖尿病患者存在以下情況時應(yīng)及時監(jiān)測酮體：

胰島素治療不當(dāng)

未經(jīng)治療、中斷胰島素治療或胰島素用量不足的1型糖尿病。

血糖控制不佳

隨機(jī)血糖≥13.0mmol/L。

重癥感染

如肺炎、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)感染，急性腎盂腎炎、膀胱炎等泌尿系統(tǒng)感染，以及闌尾炎、腹膜炎、盆腔炎等。

嚴(yán)重應(yīng)激

大面積燒傷、急性心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、外傷、大手術(shù)、麻醉及嚴(yán)重的精神刺激等特殊應(yīng)激情況。

藥物

如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、苯乙雙胍等。

特殊疾病

某些內(nèi)分泌疾病，如庫欣綜合征、肢端肥大癥及胰升糖素瘤等。

妊娠

尤其在妊娠后半階段常規(guī)監(jiān)測。

饑餓及大量攝入葡萄糖

長期饑餓出現(xiàn)低血糖時、口服或靜脈輸入大量葡萄糖后。

特殊體征

多尿、口干、多飲加劇，尤其伴疲勞、食欲缺乏、視力模糊等不適時；發(fā)熱、四肢無力等全身不適癥狀時；有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀時；深大呼吸伴爛蘋果氣味等癥狀時；注意力不集中、精神萎靡或煩躁、意識不清，甚至譫妄、嗜睡或昏迷等。

DKA的診斷及鑒別診斷

DKA通常呈急性發(fā)病，1型糖尿病有自發(fā)DKA的傾向，2型糖尿病在一定誘因下也可發(fā)生DKA，其中20.0%～30.0%的患者無糖尿病病史。在DKA發(fā)病前數(shù)天，糖尿病控制不良的癥狀已存在，但DKA的代謝改變常在短時間內(nèi)形成（一般＞24h），有時所有癥狀可驟然發(fā)生，無任何先兆。

DKA臨床表現(xiàn)有多尿、多飲、多食、體重減輕、嘔吐、腹痛、脫水、虛弱無力、意識模糊，最終陷入昏迷。查體發(fā)現(xiàn)有皮膚彈性差、Kussmaul呼吸、心動過速、低血壓。DKA患者常見（＞50%） 癥狀為惡心、嘔吐和彌漫性腹痛，故對腹痛患者需認(rèn)真分析，因為腹痛既可是DKA的結(jié)果，也可是DKA的誘因（尤其是年輕患者）。臨床以腹痛為主要癥狀的DKA患者誤診率最高，部分患者甚至誤診為闌尾炎、腹膜炎而進(jìn)行手術(shù)治療。

早期診斷是治療成敗的關(guān)鍵。臨床對原因不明的惡心、嘔吐、腹痛、酸中毒、脫水、休克、昏迷的患者，尤其是呼吸有酮味（爛蘋果味） 、血壓低而尿量多者，不論有無糖尿病病史，均應(yīng)考慮到DKA的可能，應(yīng)立即監(jiān)測末梢血糖、尿糖、尿酮，同時查血糖、血酮（β-羥丁酸）、尿素、肌酐、電解質(zhì)、血氣分析等以確定或排除本?。ū?）。

表1 糖尿病酮癥酸中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)

《共識》進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了血酮測定的重要性，建議對臨床需急診處理的DKA患者將血酮床旁監(jiān)測（應(yīng)用便攜式血酮儀）作為治療監(jiān)測的手段。尿酮體監(jiān)測通常采用半定量的硝普鹽反應(yīng)法，此法只能定性或半定性地監(jiān)測酮體中的乙酰乙酸和丙酮濃度，而血酮監(jiān)測能直接針對酮癥時濃度最高且與病情平行的β-羥丁酸水平，對DKA的診斷和治療具有重要意義，能最大限度地避免DKA的誤診。

DKA的鑒別診斷包括：

DK

在DKA發(fā)展過程中機(jī)體酸堿平衡處于代償階段，可僅表現(xiàn)為DK。診斷標(biāo)準(zhǔn)為血酮≥3mmol/L或尿酮體陽性，血糖＞13.9mmol/L或已知為糖尿病患者，血清HCO3-＞18mmol/L和（或）動脈血pH＞7.3。

高血糖高滲綜合征

臨床特點為血糖＞33.3mmol/L，動脈血pH＞7.3，血清HCO3-＞18mmol/L，微量酮尿、微量或無酮血癥，有效血漿滲透壓＞320mOsm/L，常有意識障礙或昏迷。

其他類型糖尿病昏迷及其他疾病所致昏迷

低血糖昏迷、乳酸性酸中毒、腦膜炎、尿毒癥、腦血管意外等。

DKA的治療

DKA的治療原則為盡快補(bǔ)液以恢復(fù)血容量，糾正脫水狀態(tài)，降低血糖，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，同時積極尋找和消除誘因，防治并發(fā)癥。

補(bǔ)液治療

由于嚴(yán)重脫水、組織微循環(huán)灌注不良，使胰島素不能發(fā)揮生物效應(yīng)，故在使用胰島素的同時予足量的液體和電解質(zhì)是治療的關(guān)鍵。多項前瞻性研究表明，嚴(yán)重DKA患者通過單純補(bǔ)液即可顯著降低血糖，降低胰島素對抗激素水平及改善胰島素抵抗；而應(yīng)用低滲、等滲及高滲液體對嚴(yán)重DKA患者進(jìn)行補(bǔ)液治療的效果差異并不顯著；膠體或晶體溶液治療對于降低病死率的效果無顯著差異。故《共識》仍推薦對嚴(yán)重脫水患者采用等滲液體迅速補(bǔ)充血漿及細(xì)胞外液容量?！豆沧R》對于補(bǔ)液量及速度的要求與既往治療方案區(qū)別不大，只是進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)治療過程補(bǔ)液量應(yīng)根據(jù)患者基礎(chǔ)心腎功能、病情變化進(jìn)行調(diào)整。具體推薦方案如下： ①第1小時輸入0.9%氯化鈉注射液，速度15～20ml/（kg·h） （一般成人1.0～1.5L/24h）。隨后的補(bǔ)液速度取決于患者脫水程度、電解質(zhì)水平、尿量等。②要在第1個24h內(nèi)補(bǔ)足預(yù)先估計的液體丟失量，補(bǔ)液治療是否奏效以監(jiān)測的血流動力學(xué)（如血壓）、出入量、實驗室指標(biāo)及臨床表現(xiàn)為準(zhǔn)。③在補(bǔ)液過程中對心、腎功能不全者監(jiān)測血漿滲透壓，并對其心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)狀況進(jìn)行評估以防止補(bǔ)液過多。

④當(dāng)患者血糖≤11.1mmol/L需補(bǔ)5%葡萄糖并繼續(xù)胰島素治療，直至血酮、血糖控制。

胰島素治療

DKA仍推薦小劑量胰島素治療方案?！豆沧R》增加了血酮監(jiān)測及根據(jù)血酮下降情況調(diào)整胰島素用量建議，并對DKA緩解后胰島素治療進(jìn)行指導(dǎo)。具體如下：①連續(xù)靜脈輸注胰島素0.1U/（kg·h），重度DKA患者則以0.1U/kg靜脈輸注后以0.1 U/（kg·h）繼續(xù)輸注。若第1小時內(nèi)血糖下降不足10%或下降不足2.8～4.2mmol/ L，則以0.14U/kg靜脈輸注后繼續(xù)以先前速度輸注。②床旁監(jiān)測患者血糖及血酮，當(dāng)DKA患者血酮的降低速度＜0.5mmol/（L·h），則需增加胰島素劑量1U/h。③當(dāng)DKA患者血糖達(dá)到11.1mmol/L，可減少胰島素輸入量至0.02～0.05U/（kg·h），此時靜脈補(bǔ)液中應(yīng)加入葡萄糖。此后需要調(diào)整胰島素給藥速度及葡萄糖濃度以維持血糖在8.3～11.1mmol/L，DKA患者血酮＜0.3mmol/ L。④治療輕、中度DKA患者可采用皮下注射超短效胰島素類似物或短效胰島素的方法。⑤當(dāng)DKA緩解患者可進(jìn)食時，應(yīng)開始實施常規(guī)皮下注射胰島素方案。在停止靜脈輸入胰島素前1～2h皮下注射胰島素。若患者無法進(jìn)食，持續(xù)靜脈滴注胰島素及補(bǔ)液治療。

補(bǔ)鉀治療

盡管機(jī)體的總鉀量不足，但DKA患者常發(fā)生輕至中度高鉀血癥。隨著胰島素的使用、酸中毒的糾正、補(bǔ)液擴(kuò)容等治療的進(jìn)行，血鉀濃度下降，而部分患者病初就表現(xiàn)為低鉀血癥，嚴(yán)重的低鉀血癥可能發(fā)生心律失常、心臟驟停及呼吸肌麻痹。為盡可能避免嚴(yán)重低鉀血癥，《共識》推薦，在血鉀＜5.5mmol/L并有足夠尿量（＞40ml/h）時開始補(bǔ)鉀。一般每輸入1000ml溶液加氯化鉀1.5～3.0g，以保證血鉀在正常水平。若發(fā)現(xiàn)血鉀＜3.3mmol/L，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行補(bǔ)鉀治療。

補(bǔ)堿治療

《共識》認(rèn)為，DKA患者在注射胰島素后會抑制脂肪分解，進(jìn)而糾正酸中毒，無須額外補(bǔ)堿；對于pH6.9～7.1的DKA患者，前瞻性隨機(jī)研究未能證實碳酸氫鹽治療對病殘率及病死率有顯著影響，建議對pH≥6.9的患者無須進(jìn)行碳酸氫鹽治療。對于pH＜6.9的DKA患者，尚無使用碳酸氫鹽的隨機(jī)前瞻性研究的報道。建議臨床只在合并嚴(yán)重的酸堿代謝紊亂、休克、高鉀血癥、嚴(yán)重左心衰竭時進(jìn)行碳酸氫鹽治療，治療中加強(qiáng)復(fù)查，以防過量。具體方法為NaHCO38.4g及KCl 0.8g加入0.9%氯化鈉注射液400ml （等滲等張液）中，以200ml/h速度滴注至少2h，直至pH＞7.0。此后，應(yīng)每2小時測定1次靜脈血pH，直至其維持在7.0以上，如果需要，應(yīng)每2小時重復(fù)上述治療。

DKA的急診處理

臨床有2%的急診患者發(fā)生高血糖，血酮床邊監(jiān)測對診斷糖尿病急癥十分有效，能鑒別單純的高血糖和DKA，能較單獨血糖監(jiān)測更快速有效地診斷DKA，避免誤診、誤治，有助于分診時對患者提供快速診斷。糖尿病患者在患急性疾病、血糖持續(xù)＞16.7mmol/L、妊娠或有任何DK癥狀等情況下均應(yīng)監(jiān)測酮體。在急診科，測試毛細(xì)血管血β-羥丁酸能較尿酮測試更快速發(fā)現(xiàn)DKA，是取代尿酮體檢測的一個可靠、有效的方法。一旦出現(xiàn)酮體陽性，應(yīng)立即予小劑量胰島素靜脈滴注治療，以后根據(jù)血糖下降程度進(jìn)行調(diào)整，每小時血糖下降4.2～5.6mmol/L較理想。血酮穩(wěn)定轉(zhuǎn)陰、患者恢復(fù)進(jìn)食后，可改用胰島素皮下注射。

DKA并發(fā)癥的治療

DKA并發(fā)癥主要有低血糖、低血鉀、高氯性代謝性酸中毒、腦水腫及血栓形成，而腦水腫是DKA患者最重要的并發(fā)癥，兒童DKA患者腦水腫的發(fā)病率為0.3%～1.0%，成年DKA患者腦水腫的病死率為20.0%～40.0%，兒童可高達(dá)57.0%～87.0%。腦水腫臨床表現(xiàn)為頭痛、意識障礙、昏睡、躁動、尿便失禁、視神經(jīng)盤改變、心動過緩、呼吸驟停。這些癥狀隨著腦疝形成而進(jìn)展，如病情進(jìn)展迅速，可不出現(xiàn)視神經(jīng)盤水腫。一旦出現(xiàn)昏睡及行為改變以外的其他臨床癥狀，病死率＞70%，僅7.0%～14.0%的患者能夠痊愈而不留后遺癥。腦水腫的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能是由于治療中腦缺血缺氧和許多炎性介質(zhì)的產(chǎn)生使腦血流增加，破壞了細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運，進(jìn)而導(dǎo)致血漿滲透壓的改變，使水過多的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。治療過程中血漿滲透壓下降過快可能是原因之一。對易發(fā)腦水腫的高滲患者要逐漸補(bǔ)充所丟失的鹽及水分［滲透壓的下降不得＞3mmol /（ L·h）］，當(dāng)DKA患者血糖降至11.1mmol/L，要增加葡萄糖輸注。一旦發(fā)生腦水腫，應(yīng)及時使用甘露醇等脫水劑。DKA導(dǎo)致的炎癥及高凝狀態(tài)是心腦血管血栓形成的高危因素。彌散性血管內(nèi)凝血等血栓形成機(jī)制是造成DKA預(yù)后不良的主要原因，建議對于有血栓形成的高?；颊呖墒褂玫头肿痈嗡仡A(yù)防血栓形成。

我國DKA患者病死率較高一方面是由于疾病本身，另一方面是由于臨床對DKA存在不同程度的誤診、誤治。DKA的臨床表現(xiàn)不一，且常被誘發(fā)因素所掩蓋，加之部分患者無明確糖尿病病史，易致誤診、誤治。全國醫(yī)療機(jī)構(gòu)DKA的診治水平參差不齊，有文獻(xiàn)報道DKA誤診率高達(dá)41%。造成DKA患者誤診的原因有以下幾點：①臨床醫(yī)生警惕性差，對本病缺乏認(rèn)識，思維片面，病史詢問不詳細(xì)，實驗室檢查不全面，只注意表面癥狀，忽略了患者伴隨多尿、脫水等表現(xiàn)；②患者對糖尿病認(rèn)識存在誤區(qū)，未能及時就診，導(dǎo)致病史提供有誤，延誤診療；③對患者及其監(jiān)護(hù)人員的糖尿病知識教育不足，導(dǎo)致部分患者欠缺日常血糖監(jiān)測，合并發(fā)熱、嘔吐等癥狀時未及時就診，使誘發(fā)因素掩蓋DKA臨床表現(xiàn)。

綜上所述，血酮監(jiān)測是高血糖危象診療的重要一環(huán)，隨著臨床診療技術(shù)的發(fā)展，目前已有多種血酮監(jiān)測方法，這些方法各有特點或局限性，臨床需要結(jié)合患者的實際情況合理地運用血酮監(jiān)測手段，方能有效控制病情。

（選登自《中華內(nèi)分泌代謝雜志》）

經(jīng)驗交流

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.006