葛勤敏 潘曙明上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院急診醫(yī)學科

《中國糖尿病血酮監(jiān)測專家共識》解讀

葛勤敏 潘曙明
上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院急診醫(yī)學科

近年我國糖尿病患病率顯著升高，最新的糖尿病流行病學調(diào)查顯示，2010年我國18歲以上成人糖尿病患病率為11.6%，糖尿病前期患病率為50.1%，我國目前糖尿病患者約占全球1/4。更令人擔憂的是，這次調(diào)查還發(fā)現(xiàn)只有30.1%的糖尿病患者得到及時診斷，25.8%的患者得到治療，而得到治療的糖尿病患者血糖達標率僅為39.7%。較低的診療率和控制率使糖尿病患者存在糖尿病急性并發(fā)癥的風險，若診療不及時可能危及生命。

糖尿病酮癥酸中毒（ diabetic ketoacidosis，DKA）作為糖尿病最常見的急性并發(fā)癥，具有較大臨床危害性，不及時、不恰當?shù)闹委熆娠@著增加腦水腫、永久性神經(jīng)損害和死亡的風險。近20年隨著標準化治療方案的實施，DKA病死率逐漸下降，但在老年患者以及合并有危及生命的嚴重疾病者，病死率仍較高。據(jù)報道，英國和美國老年和合并有嚴重疾病的DKA患者病死率高達5.0%，而我國更是居高不下。DKA的誤診、誤治不僅增加了患者的住院時間及醫(yī)療費用，且顯著增加DKA的發(fā)生率，甚至危及生命。為此，中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會組織全國相關領域?qū)＜夜餐贫恕吨袊悄虿⊙O(jiān)測專家共識》（2014） （以下簡稱《共識》） ，以指導糖尿病酮癥（diabetic ketosis，DK） 及DKA的臨床診治。本文結合臨床容易出現(xiàn)的DKA誤診、誤治問題，對《共識》進行解讀。

酮體的生成與代謝

酮體是脂肪酸在肝臟內(nèi)正常分解代謝的中間產(chǎn)物，包括乙酰乙酸、β-羥丁酸和丙酮。同葡萄糖一樣，酮體可以穿過血腦屏障被大腦利用，在葡萄糖缺乏時可以代替葡萄糖為機體供能，是人體在饑餓狀態(tài)下的重要能量來源。正常人血液中酮體含量極少，當某種生理狀態(tài)（ 如饑餓、禁食、嚴重的妊娠反應） 導致體內(nèi)糖供應障礙或病理狀態(tài)（如糖尿?。?下胰島素急劇缺乏而使體內(nèi)糖利用障礙時，脂肪酸就成為主要供能物質(zhì)，可在肝臟內(nèi)氧化生成大量酮體。

DK和DKA是較為常見的病理性酮癥狀態(tài)，其基本環(huán)節(jié)是胰島素缺乏或有效作用減弱，同時多種反向調(diào)節(jié)激素如胰升糖素、兒茶酚胺、腎上腺皮質(zhì)激素及生長激素等水平升高。

一般情況下血酮體中β-羥丁酸約占酮體總量的70%，乙酰乙酸占28%，丙酮占2%，而這一比例在疾病的演變過程中有所變化。在DKA早期或缺氧嚴重時，乙酰乙酸轉化為β-羥丁酸，從而使β-羥丁酸/乙酰乙酸比值從正常的2～3∶1提高到16∶1。予補液及小劑量胰島素治療，β-羥丁酸被氧化成乙酰乙酸，β-羥丁酸/乙酰乙酸比值下降，酮體水平整體下降。

糖尿病患者血酮監(jiān)測的臨床意義

由于DKA臨床易誤診、誤治，故血酮監(jiān)測具有十分重要的意義。血酮體水平是DK和DKA診斷的重要指標之一，血酮體檢測貫穿DKA診斷、治療和預防的整個過程中。血酮檢測主要有以下兩方面的臨床意義：

酮癥診斷

在DK及DKA的診斷過程中，血酮體水平高于正常是必要的診斷標準之一。英國成人DKA指南和《中國高血糖危象診斷與治療指南》將血酮體≥3mmol/ L或尿酮體陽性（即尿酮體++以上） 作為DKA診斷的三大重要標準之一，后者還建議多次隨機血糖均＞13.9mmol/L的患者進行床旁血酮監(jiān)測，以篩查DK及DKA。在高血糖狀態(tài)下對糖尿病患者進行即時血酮篩查，對DK和DKA的即時診斷和臨床治療安全性評估有重要意義。

治療監(jiān)測與效果評估

研究顯示血酮下降說明DKA緩解，其下降速度可作為療效的評估指標，因此監(jiān)測血酮值對評估治療的有效性有重要的臨床意義。建議發(fā)病后4～6h每小時監(jiān)測血糖及血酮水平，當酸中毒緩解、陰離子間隙恢復正常，則降低監(jiān)測的頻率。酸中毒持續(xù)存在且治療無效可能是由膿毒癥、并發(fā)癥及胰島素劑量不足引起，此時須重新進行評估，及時干預。

血酮監(jiān)測的臨床適應證

為避免DKA誤診、誤治，《共識》要求糖尿病患者存在以下情況時應及時監(jiān)測酮體：

胰島素治療不當

未經(jīng)治療、中斷胰島素治療或胰島素用量不足的1型糖尿病。

血糖控制不佳

隨機血糖≥13.0mmol/L。

重癥感染

如肺炎、肺結核等呼吸系統(tǒng)感染，急性腎盂腎炎、膀胱炎等泌尿系統(tǒng)感染，以及闌尾炎、腹膜炎、盆腔炎等。

嚴重應激

大面積燒傷、急性心肌梗死、心力衰竭、腦血管意外、外傷、大手術、麻醉及嚴重的精神刺激等特殊應激情況。

藥物

如應用糖皮質(zhì)激素、苯乙雙胍等。

特殊疾病

某些內(nèi)分泌疾病，如庫欣綜合征、肢端肥大癥及胰升糖素瘤等。

妊娠

尤其在妊娠后半階段常規(guī)監(jiān)測。

饑餓及大量攝入葡萄糖

長期饑餓出現(xiàn)低血糖時、口服或靜脈輸入大量葡萄糖后。

特殊體征

多尿、口干、多飲加劇，尤其伴疲勞、食欲缺乏、視力模糊等不適時；發(fā)熱、四肢無力等全身不適癥狀時；有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀時；深大呼吸伴爛蘋果氣味等癥狀時；注意力不集中、精神萎靡或煩躁、意識不清，甚至譫妄、嗜睡或昏迷等。

DKA的診斷及鑒別診斷

DKA通常呈急性發(fā)病，1型糖尿病有自發(fā)DKA的傾向，2型糖尿病在一定誘因下也可發(fā)生DKA，其中20.0%～30.0%的患者無糖尿病病史。在DKA發(fā)病前數(shù)天，糖尿病控制不良的癥狀已存在，但DKA的代謝改變常在短時間內(nèi)形成（一般＞24h），有時所有癥狀可驟然發(fā)生，無任何先兆。

DKA臨床表現(xiàn)有多尿、多飲、多食、體重減輕、嘔吐、腹痛、脫水、虛弱無力、意識模糊，最終陷入昏迷。查體發(fā)現(xiàn)有皮膚彈性差、Kussmaul呼吸、心動過速、低血壓。DKA患者常見（＞50%） 癥狀為惡心、嘔吐和彌漫性腹痛，故對腹痛患者需認真分析，因為腹痛既可是DKA的結果，也可是DKA的誘因（尤其是年輕患者）。臨床以腹痛為主要癥狀的DKA患者誤診率最高，部分患者甚至誤診為闌尾炎、腹膜炎而進行手術治療。

早期診斷是治療成敗的關鍵。臨床對原因不明的惡心、嘔吐、腹痛、酸中毒、脫水、休克、昏迷的患者，尤其是呼吸有酮味（爛蘋果味） 、血壓低而尿量多者，不論有無糖尿病病史，均應考慮到DKA的可能，應立即監(jiān)測末梢血糖、尿糖、尿酮，同時查血糖、血酮（β-羥丁酸）、尿素、肌酐、電解質(zhì)、血氣分析等以確定或排除本病（表1）。

表1 糖尿病酮癥酸中毒的診斷標準

《共識》進一步強調(diào)了血酮測定的重要性，建議對臨床需急診處理的DKA患者將血酮床旁監(jiān)測（應用便攜式血酮儀）作為治療監(jiān)測的手段。尿酮體監(jiān)測通常采用半定量的硝普鹽反應法，此法只能定性或半定性地監(jiān)測酮體中的乙酰乙酸和丙酮濃度，而血酮監(jiān)測能直接針對酮癥時濃度最高且與病情平行的β-羥丁酸水平，對DKA的診斷和治療具有重要意義，能最大限度地避免DKA的誤診。

DKA的鑒別診斷包括：

DK

在DKA發(fā)展過程中機體酸堿平衡處于代償階段，可僅表現(xiàn)為DK。診斷標準為血酮≥3mmol/L或尿酮體陽性，血糖＞13.9mmol/L或已知為糖尿病患者，血清HCO3-＞18mmol/L和（或）動脈血pH＞7.3。

高血糖高滲綜合征

臨床特點為血糖＞33.3mmol/L，動脈血pH＞7.3，血清HCO3-＞18mmol/L，微量酮尿、微量或無酮血癥，有效血漿滲透壓＞320mOsm/L，常有意識障礙或昏迷。

其他類型糖尿病昏迷及其他疾病所致昏迷

低血糖昏迷、乳酸性酸中毒、腦膜炎、尿毒癥、腦血管意外等。

DKA的治療

DKA的治療原則為盡快補液以恢復血容量，糾正脫水狀態(tài)，降低血糖，糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，同時積極尋找和消除誘因，防治并發(fā)癥。

補液治療

由于嚴重脫水、組織微循環(huán)灌注不良，使胰島素不能發(fā)揮生物效應，故在使用胰島素的同時予足量的液體和電解質(zhì)是治療的關鍵。多項前瞻性研究表明，嚴重DKA患者通過單純補液即可顯著降低血糖，降低胰島素對抗激素水平及改善胰島素抵抗；而應用低滲、等滲及高滲液體對嚴重DKA患者進行補液治療的效果差異并不顯著；膠體或晶體溶液治療對于降低病死率的效果無顯著差異。故《共識》仍推薦對嚴重脫水患者采用等滲液體迅速補充血漿及細胞外液容量?！豆沧R》對于補液量及速度的要求與既往治療方案區(qū)別不大，只是進一步強調(diào)治療過程補液量應根據(jù)患者基礎心腎功能、病情變化進行調(diào)整。具體推薦方案如下： ①第1小時輸入0.9%氯化鈉注射液，速度15～20ml/（kg·h） （一般成人1.0～1.5L/24h）。隨后的補液速度取決于患者脫水程度、電解質(zhì)水平、尿量等。②要在第1個24h內(nèi)補足預先估計的液體丟失量，補液治療是否奏效以監(jiān)測的血流動力學（如血壓）、出入量、實驗室指標及臨床表現(xiàn)為準。③在補液過程中對心、腎功能不全者監(jiān)測血漿滲透壓，并對其心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)狀況進行評估以防止補液過多。

④當患者血糖≤11.1mmol/L需補5%葡萄糖并繼續(xù)胰島素治療，直至血酮、血糖控制。

胰島素治療

DKA仍推薦小劑量胰島素治療方案?！豆沧R》增加了血酮監(jiān)測及根據(jù)血酮下降情況調(diào)整胰島素用量建議，并對DKA緩解后胰島素治療進行指導。具體如下：①連續(xù)靜脈輸注胰島素0.1U/（kg·h），重度DKA患者則以0.1U/kg靜脈輸注后以0.1 U/（kg·h）繼續(xù)輸注。若第1小時內(nèi)血糖下降不足10%或下降不足2.8～4.2mmol/ L，則以0.14U/kg靜脈輸注后繼續(xù)以先前速度輸注。②床旁監(jiān)測患者血糖及血酮，當DKA患者血酮的降低速度＜0.5mmol/（L·h），則需增加胰島素劑量1U/h。③當DKA患者血糖達到11.1mmol/L，可減少胰島素輸入量至0.02～0.05U/（kg·h），此時靜脈補液中應加入葡萄糖。此后需要調(diào)整胰島素給藥速度及葡萄糖濃度以維持血糖在8.3～11.1mmol/L，DKA患者血酮＜0.3mmol/ L。④治療輕、中度DKA患者可采用皮下注射超短效胰島素類似物或短效胰島素的方法。⑤當DKA緩解患者可進食時，應開始實施常規(guī)皮下注射胰島素方案。在停止靜脈輸入胰島素前1～2h皮下注射胰島素。若患者無法進食，持續(xù)靜脈滴注胰島素及補液治療。

補鉀治療

盡管機體的總鉀量不足，但DKA患者常發(fā)生輕至中度高鉀血癥。隨著胰島素的使用、酸中毒的糾正、補液擴容等治療的進行，血鉀濃度下降，而部分患者病初就表現(xiàn)為低鉀血癥，嚴重的低鉀血癥可能發(fā)生心律失常、心臟驟停及呼吸肌麻痹。為盡可能避免嚴重低鉀血癥，《共識》推薦，在血鉀＜5.5mmol/L并有足夠尿量（＞40ml/h）時開始補鉀。一般每輸入1000ml溶液加氯化鉀1.5～3.0g，以保證血鉀在正常水平。若發(fā)現(xiàn)血鉀＜3.3mmol/L，應優(yōu)先進行補鉀治療。

補堿治療

《共識》認為，DKA患者在注射胰島素后會抑制脂肪分解，進而糾正酸中毒，無須額外補堿；對于pH6.9～7.1的DKA患者，前瞻性隨機研究未能證實碳酸氫鹽治療對病殘率及病死率有顯著影響，建議對pH≥6.9的患者無須進行碳酸氫鹽治療。對于pH＜6.9的DKA患者，尚無使用碳酸氫鹽的隨機前瞻性研究的報道。建議臨床只在合并嚴重的酸堿代謝紊亂、休克、高鉀血癥、嚴重左心衰竭時進行碳酸氫鹽治療，治療中加強復查，以防過量。具體方法為NaHCO38.4g及KCl 0.8g加入0.9%氯化鈉注射液400ml （等滲等張液）中，以200ml/h速度滴注至少2h，直至pH＞7.0。此后，應每2小時測定1次靜脈血pH，直至其維持在7.0以上，如果需要，應每2小時重復上述治療。

DKA的急診處理

臨床有2%的急診患者發(fā)生高血糖，血酮床邊監(jiān)測對診斷糖尿病急癥十分有效，能鑒別單純的高血糖和DKA，能較單獨血糖監(jiān)測更快速有效地診斷DKA，避免誤診、誤治，有助于分診時對患者提供快速診斷。糖尿病患者在患急性疾病、血糖持續(xù)＞16.7mmol/L、妊娠或有任何DK癥狀等情況下均應監(jiān)測酮體。在急診科，測試毛細血管血β-羥丁酸能較尿酮測試更快速發(fā)現(xiàn)DKA，是取代尿酮體檢測的一個可靠、有效的方法。一旦出現(xiàn)酮體陽性，應立即予小劑量胰島素靜脈滴注治療，以后根據(jù)血糖下降程度進行調(diào)整，每小時血糖下降4.2～5.6mmol/L較理想。血酮穩(wěn)定轉陰、患者恢復進食后，可改用胰島素皮下注射。

DKA并發(fā)癥的治療

DKA并發(fā)癥主要有低血糖、低血鉀、高氯性代謝性酸中毒、腦水腫及血栓形成，而腦水腫是DKA患者最重要的并發(fā)癥，兒童DKA患者腦水腫的發(fā)病率為0.3%～1.0%，成年DKA患者腦水腫的病死率為20.0%～40.0%，兒童可高達57.0%～87.0%。腦水腫臨床表現(xiàn)為頭痛、意識障礙、昏睡、躁動、尿便失禁、視神經(jīng)盤改變、心動過緩、呼吸驟停。這些癥狀隨著腦疝形成而進展，如病情進展迅速，可不出現(xiàn)視神經(jīng)盤水腫。一旦出現(xiàn)昏睡及行為改變以外的其他臨床癥狀，病死率＞70%，僅7.0%～14.0%的患者能夠痊愈而不留后遺癥。腦水腫的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能是由于治療中腦缺血缺氧和許多炎性介質(zhì)的產(chǎn)生使腦血流增加，破壞了細胞膜離子轉運，進而導致血漿滲透壓的改變，使水過多的進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。治療過程中血漿滲透壓下降過快可能是原因之一。對易發(fā)腦水腫的高滲患者要逐漸補充所丟失的鹽及水分［滲透壓的下降不得＞3mmol /（ L·h）］，當DKA患者血糖降至11.1mmol/L，要增加葡萄糖輸注。一旦發(fā)生腦水腫，應及時使用甘露醇等脫水劑。DKA導致的炎癥及高凝狀態(tài)是心腦血管血栓形成的高危因素。彌散性血管內(nèi)凝血等血栓形成機制是造成DKA預后不良的主要原因，建議對于有血栓形成的高?；颊呖墒褂玫头肿痈嗡仡A防血栓形成。

我國DKA患者病死率較高一方面是由于疾病本身，另一方面是由于臨床對DKA存在不同程度的誤診、誤治。DKA的臨床表現(xiàn)不一，且常被誘發(fā)因素所掩蓋，加之部分患者無明確糖尿病病史，易致誤診、誤治。全國醫(yī)療機構DKA的診治水平參差不齊，有文獻報道DKA誤診率高達41%。造成DKA患者誤診的原因有以下幾點：①臨床醫(yī)生警惕性差，對本病缺乏認識，思維片面，病史詢問不詳細，實驗室檢查不全面，只注意表面癥狀，忽略了患者伴隨多尿、脫水等表現(xiàn)；②患者對糖尿病認識存在誤區(qū)，未能及時就診，導致病史提供有誤，延誤診療；③對患者及其監(jiān)護人員的糖尿病知識教育不足，導致部分患者欠缺日常血糖監(jiān)測，合并發(fā)熱、嘔吐等癥狀時未及時就診，使誘發(fā)因素掩蓋DKA臨床表現(xiàn)。

綜上所述，血酮監(jiān)測是高血糖危象診療的重要一環(huán)，隨著臨床診療技術的發(fā)展，目前已有多種血酮監(jiān)測方法，這些方法各有特點或局限性，臨床需要結合患者的實際情況合理地運用血酮監(jiān)測手段，方能有效控制病情。

（選登自《中華內(nèi)分泌代謝雜志》）

經(jīng)驗交流

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.006