徐赫男

關(guān)注糖尿病腎臟疾病“新勢力”

徐赫男

【編者按】要說起這兩年在糖尿病領(lǐng)域的研究熱點，基礎(chǔ)研究中的焦點無疑是“脂肪”，而臨床研究中的焦點恐怕非SGLT-2抑制劑莫屬了，這從ADA、EASD、IDF等幾大權(quán)威組織的年會上就可以看出來。這類藥物似乎承載了我們對于降糖藥的眾多期盼——智能降糖、心血管保護、腎臟保護。本期雜志的主題為糖尿病腎臟疾病，就讓我們?nèi)タ纯唇谔悄虿∧I臟疾病防治中的“新勢力”。

腎臟對葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)作用包括糖異生、腎小球濾過和近曲小管重吸收。正常個體空腹狀態(tài)下，腎臟通過糖異生途徑產(chǎn)生15～55g/d葡萄糖，約占所有內(nèi)源性葡萄糖的20%～25%。在進食后，腎臟糖異生進一步增加。腎臟糖異生過程主要發(fā)生在腎皮質(zhì)近曲小管細胞內(nèi)，受胰島素和兒茶酚胺類激素調(diào)控。生理狀態(tài)下，每日腎小球濾過約180g葡萄糖，隨后在近曲小管幾乎完全被重吸收，因此尿液中葡萄糖監(jiān)測應(yīng)為陰性。當(dāng)血漿葡萄糖濃度達到近10.0mmol/L時，將超過腎糖閾值，導(dǎo)致尿液中可檢測到葡萄糖。在2型糖尿病發(fā)病過程中著名的“惡兆八重奏”機制當(dāng)中，腎臟所扮演的角色正得到越來越多的重視。這其中不僅僅是對于腎病病變防治的關(guān)注，更包括了從腎入手的降糖藥物的研發(fā)。

讓人傷“腎”的不只是血糖

作為微血管并發(fā)癥之一，糖尿病腎臟疾病與高血糖有著密不可分的聯(lián)系。例如，在今年的美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)年會上所公布的ACCORDION研究結(jié)果就從另一個側(cè)面再次證實了控制血糖是保腎的重要手段。ACCORDION研究是ACCORD研究的“姊妹篇”，旨在評估加強血糖和血壓的控制（HbA1c＜6%，收縮壓＜120mmHg）和使用非諾貝特對心血管事件和死亡的影響，試驗期3.5年，隨訪6.5年，強化控糖組（n=10139）、強化降壓組（n=4682）、非諾貝特組（n=5457）。和當(dāng)年的ACCORD研究一樣，ACCORDION研究同樣得到了意想不到的結(jié)果。分析顯示，收縮壓低于120mmHg或非諾貝特治療可能會增加慢性腎臟疾病的長期風(fēng)險，具體表現(xiàn)為大量蛋白尿、肌酐倍增、終末期腎臟疾病和全因死亡率風(fēng)險增加，而強化控糖可以降低這些風(fēng)險。這也給最近糖尿病患者的血壓控制目標被放寬提供了證據(jù)支持。

需要重視的是，除了大家熟知的血糖、血壓、血脂、吸煙等腎病危險因素，糖尿病人群中常見的其他問題也會增加慢性腎病發(fā)生風(fēng)險，例如抑郁。近期一項對93萬多名患糖尿病的退伍軍人進行的數(shù)據(jù)分析顯示，其中患有抑郁的人數(shù)超過了34萬，而相比于不伴有抑郁的受試者，他們患上慢性腎臟疾病的風(fēng)險高出要20%，死亡風(fēng)險則要高出25%。盡管該研究并未得出抑郁引起腎病的明確原因，但研究者分析，抑郁可導(dǎo)致不健康的行為，如吸煙、攝入含糖食物、缺乏鍛煉、不按要求用藥等，這些不健康的行為可能導(dǎo)致慢性腎臟疾病或其他糖尿病并發(fā)癥的進展。以往的研究已經(jīng)證實，伴有抑郁的糖尿病患者如果同時服用藥物來控制抑郁病情會令血糖更容易被控制，原因正是因為抑郁癥狀改善后，患者更有可能依從治療，這其中就包括了健康飲食、堅持運動、監(jiān)測血糖、按要求用藥等。研究人員正在探究抑郁與糖尿病之間的生理相關(guān)性，抗抑郁藥引起應(yīng)激激素的改變可能會影響血糖。不過，很多抗抑郁藥物本身會影響血糖控制，所以如何權(quán)衡利弊還需要今后開展更多的研究工作。

特別值得我們關(guān)注的是，糖尿病、抑郁與慢性并發(fā)癥（包括腎臟疾?。┲g會形成惡性循環(huán)——糖尿病患者更容易發(fā)生抑郁，特別是已經(jīng)存在慢性并發(fā)癥的患者，而抑郁反過來又會影響糖尿病管理，使血糖控制惡化，進而引發(fā)或加重腎臟疾病等慢性并發(fā)癥。

選擇降糖藥需審“腎”而行

最近一項基于英國普通診所2004～2012年的12萬多名糖尿病患者的數(shù)據(jù)分析再次證實了，磺脲類藥物用于腎功能不全患者會增加低血糖風(fēng)險，而且發(fā)現(xiàn)，盡管多個指南將格列齊特作為磺脲類藥物的首選，但其實各種磺脲類藥物的低血糖風(fēng)險都差不多。對于2型糖尿病患者合并慢性腎臟疾病時的口服降糖藥選擇，本期臨床指南欄目所刊登的《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識（2015年更新版）》會有詳細的說明。在這里，我們重點關(guān)注鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT2）抑制劑這個近年來的焦點藥物。

從多種SGLT2抑制劑的臨床試驗或上市后研究來看，該類藥物的獨特降糖機制、良好的總體安全性以及降糖外效應(yīng)（主要是改善體重和血壓）使其擁有很好的前景，這也是各大藥企都在致力于研發(fā)此類藥物的原因。不過，將其納入2型糖尿病標準治療的可行性仍有待更多大樣本臨床研究的檢驗。

腎臟的葡萄糖重吸收過程在近曲小管S1～S3段完成，SGLT2在腎葡萄糖重吸收過程中扮演著重要角色。人類SGLT家族包括12個成員，在腎臟、小腸、腦、肝臟、心臟、肺部、胰腺、甲狀腺等多個部位均有表達，分別在糖類、氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸等物質(zhì)的轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用，其中SGLT2主要分布于腎臟近曲小管近端S1段，以1：1的比例結(jié)合主動轉(zhuǎn)運的鈉離子和葡萄糖入血循環(huán)，在腎臟葡萄糖重吸收功能中起主要作用。受2型糖尿病患者SGLT2 mRNA和蛋白水平升高，以及家族性腎性糖尿病等遺傳代謝病的啟示，研究者逐步開發(fā)出了多種選擇性SGLT2抑制劑，這些藥物通過減少腎葡萄糖重吸收和降低異常升高的腎糖閾，達到降低血糖且不增加低血糖風(fēng)險的目的。

圖1 腎近曲小管葡萄糖重吸收示意圖

不久前召開的ADA年會上公布了一項針對SGLT2抑制劑恩格列凈（Empagliflozin）的研究結(jié)果。這項名為EMPA-REG OUTCOME的研究是一項長期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，納入了來自42個國家的超過七千例已確診心血管疾病的2型糖尿病成人患者，其中76%伴有冠狀動脈疾病史，46%伴有心肌梗死，約10%伴有心力衰竭，80%在接受ACEI治療，約75%接受他汀藥物治療。結(jié)果顯示，在標準治療（降糖、降壓、降脂）的基礎(chǔ)上，相比于加用安慰劑，加用恩格列凈不僅可以顯著降低心血管死亡風(fēng)險，還能夠顯著降低腎臟不良事件的發(fā)生率，這其中包括了大量蛋白尿發(fā)生率（降低38%）、肌酐加倍率（降低44%）、起始腎臟替代治療發(fā)生率（降低55%）等。在校正了eGFR、尿白蛋白/肌酐比值、性別、年齡、種族、糖尿病病程、HbA1c水平、BMI、血壓、其他抗糖尿病藥物、降壓藥等因素后，恩格列凈在腎病事件發(fā)生或惡化方面至少顯示出了相比于安慰劑的非劣效性。研究者認為，恩格列凈可使eGFR在短期內(nèi)下降，然后保持穩(wěn)定，并指出，考慮到約35%的2型糖尿病患者都伴有腎臟疾病，使用恩格列凈可延緩腎臟病變進展，降低臨床相關(guān)腎臟不良事件發(fā)生率，對于高心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的2型糖尿病患者尤其適用，因其還能顯著降低心血管風(fēng)險。

更加值得注意的是，在上述研究中，受試者的ACEI使用率很高，而加用恩格列凈后得到更好的療效，說明它可以作為糖尿病患者的另一道腎臟保護符，而且亞組分析顯示，無論基線時是否已存在腎功能受損或尿白蛋白升高，接受恩格列凈治療后的腎臟結(jié)局風(fēng)險下降情況是一致的。

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.06.001