田義洲 李 虹 劉中良 石惠燕 黃立萍 張凌燕 余 達 邵莉莉

健脾安腸方聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究

田義洲 李 虹 劉中良 石惠燕 黃立萍 張凌燕 余 達 邵莉莉

結(jié)直腸癌；晚期；健脾安腸方

結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤之一，中晚期患者常失去手術(shù)根治機會。因此對晚期患者，治療要解決的最大問題是如何延長患者生存期，減輕痛苦，

提高生存質(zhì)量。我科結(jié)合多年的臨床經(jīng)驗，提出”脾虛毒聚”為晚期結(jié)直腸癌的基本病機，并確立了健脾解毒，消腫散結(jié)的治療方法，自擬健脾安腸方聯(lián)合改良的FOLFOX-6方案化療治療晚期結(jié)直腸癌，改善患者臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，取得較好的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取本院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科于2011年7月—2015年4月期間診治的晚期結(jié)直腸癌、根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的一線治療病例92例，采用隨機數(shù)字表法，通過信封按1：1隨機分為中藥干預(yù)組（中醫(yī)+化療）、單純化療組各46例。全部病例均經(jīng)病理學(xué)確診,臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期，兩組性別、年齡、病期、轉(zhuǎn)移部位等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者治療前均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。兩組一般資料比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（例）

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準及分期標準參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》，分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（第7版）標準。中醫(yī)癥狀及證候參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年）。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）經(jīng)臨床、病理證實的不能行根治術(shù)的晚期和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能進行手術(shù)切除的一線化療患者。（2）臨床分期在Ⅲb～Ⅳ期；（3）年齡40～75周歲；（4）行為狀態(tài)評分≥3分，預(yù)計生存期＞3個月；（5）有可供的CT、CEA值等腫瘤觀察指標；至少有一處可測量病灶；（6）主要臟器功能正常；（7）知情同意,依從性好，可隨訪者。排除標準：（1）哺乳期、妊娠期或準備準備妊娠的婦女；（2）合并心腦血管、肝、腎和血液系統(tǒng)嚴重原發(fā)疾病者；（3）伴有其它系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥需要?？浦委熣?；（4）腸出血、穿孔或嚴重感染者；（5）腸梗阻者；（6）過敏體質(zhì)；（7）精神疾病及嚴重智力障礙者。

2 治療方法

兩組均采用改良FOLFOX6方案化療：奧沙利鉑注射液100mg/m2，第1天；亞葉酸鈣注射液200mg/ m2，第1天；氟尿嘧啶注射液400mg/m2，第1天；5-FU 2400mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46h。中藥干預(yù)組在上述基礎(chǔ)上給予健脾安腸方（太子參、炒白術(shù)、茯苓各15g，半夏、青陳皮各10g，菝葜15g，紅藤、野葡萄藤、藤梨根各30g），1天1劑,連續(xù)服用14天，并隨證加減。兩組同時給予必要的對癥處理，2周為1個療程，至少完成2個療程。

觀察指標：中位無進展生存期（PFS）：50%患者從一線治療開始至腫瘤進展或一線治療周期內(nèi)死亡的時間。中位總生存期：50%患者從入組至死亡或末次隨訪截止的時間。生存質(zhì)量評價：采用體力狀況評分標準（kamofsky performance status，KPS）評分[1]。中醫(yī)證型和常見臨床證候：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年）中結(jié)直腸癌中醫(yī)證型及常見中醫(yī)癥狀分級標準，擬定中醫(yī)證型及癥狀表現(xiàn)。按照無、輕、中、重分別評分，無為0分，輕為1分，中為2分，重為3分。不良反應(yīng)：按照國際衛(wèi)生組織急性及亞急性毒性標準分為0（無）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（威脅患者生命）5度。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗或秩和檢驗。所有統(tǒng)計分析的顯著性水準為α=0.05。

3 治療結(jié)果

3.1 療效標準 癌瘤病灶變化情況：參考實體瘤療效評價標準（RECIST1.1）[2]：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和進展（PD），CR+PR為有效率，CR+PR+SD為疾病控制率。生活質(zhì)量療效評定參考體力狀況評分標準（KPS）：治療后KPS評分較治療前≥10分為改善，＜10分為穩(wěn)定，下降為進展，改善+穩(wěn)定為有效。中醫(yī)癥狀療效判定：顯效：治療后積分值下降≥2/3；有效：治療后積分值下降≥1/3，但＜2/3；無效：治療后積分值下降＜1/3或治療后積分值上升。有效率=顯效+有效。

3.2 兩組患者無疾病進展時間（PFS）比較 中藥干預(yù)組、單純化療組中位PFS分別為（6.5±0.3）個月，對照組為（5.0±0.3）個月，經(jīng)K-M法Log-rank檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Chi-square=6.849，P=0.009），HR= 0.453，95%CI（0.28～0.733），P=0.05。

3.3 兩組患者瘤體病灶變化比較 兩組比較，客觀有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；疾病控制率中藥組高于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%）]

3.4 兩組患者生活質(zhì)量比較 中藥干預(yù)組治療前后KPS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組評分比較，中醫(yī)干預(yù)組高于單純化療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。中醫(yī)干預(yù)組生活質(zhì)量改善26例，穩(wěn)定15例，下降5例，有效率（改善+穩(wěn)定）為89.13%；單純化療組改善20例，穩(wěn)定9例，下降17例，有效率為63.04%。中藥干預(yù)組生活質(zhì)量改善有效率高于單純化療組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者卡氏評分比較（分，±s）

表3 兩組患者卡氏評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與單純化療組比較，△P＜0.05

?

3.5 兩組患者中醫(yī)癥狀改善療效比較 中醫(yī)癥狀積分比較：中醫(yī)干預(yù)組和單純化療組治療前分別為（9.6±3.54）分、（10.2±3.25）分，治療后分別為：（3.35± 1.50）分和（6.1±2.4）分，兩組治療前評分比較具有可比性（P＞0.05）。兩組治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。中醫(yī)癥狀療效比較：中藥干預(yù)組顯效13例，有效18例，無效15例，有效率67.39%；單純化療組顯效8例，有效13例，無效25例，有效率45.65%。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3.6 兩組患者中位生存期（MST）分析 中藥干預(yù)組中位生存時間為（11.0±0.5）個月，對照組為（9.0±0.5）個月，中藥組較單純化療組MST提高2個月，經(jīng)KM法Log-rank檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Chisquare= 4.603，P=0.032），HR=0.419，95%CI（0.262～0.671），P＜0.05。

3.7 兩組患者不良反應(yīng)比較 與單純化療組比較，中藥干預(yù)組Ⅱ～Ⅳ級神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、谷丙轉(zhuǎn)氨酶發(fā)生率均降低，經(jīng)卡方檢驗，其中兩組Ⅱ～Ⅳ級神經(jīng)毒性、白細胞降低發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組Ⅱ～Ⅳ度不良反應(yīng)比較（例）

3.8 隨訪情況 92例晚期結(jié)直腸癌患者，隨訪截止2015年2月28日。平均接受治療4.5周期，中位隨訪時間為10個月（4～16個月）。中途退出4例，失訪2例，但均完成3個及以上化療周期，符合納入統(tǒng)計要求。

4 討 論

我國結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年攀高，發(fā)病年齡年輕化趨勢越來越明顯，嚴重影響人們健康，聯(lián)合放化療可使大部分患者獲得手術(shù)機會，提高5年生存率[3-6]。雖然晚期結(jié)直腸癌的化療近40年內(nèi)獲得很大進步，但由于缺乏特異性以及經(jīng)常伴隨出現(xiàn)的嚴重劑量限制性毒性，該治療受到一定的限制，此外化療藥物耐藥影響化療療效的進一步提高。包括中醫(yī)藥在內(nèi)多學(xué)科綜合治療是目前臨床上廣泛提倡和推廣的。臨床研究顯示[7-8]，在結(jié)直腸癌的治療中，采用中醫(yī)藥聯(lián)合化療顯示一定的合理性和必要性。

健脾安腸方是基于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院楊金坤教授治癌經(jīng)驗方的變方，方中太君方（太子參、炒白術(shù)、茯苓、半夏、青陳皮）為君藥，健脾和胃扶助正氣，滋養(yǎng)后天之本，氣化有源，升降有序，四藤方（紅藤、菝葜、野葡萄藤、藤梨根）清熱解毒、活血化瘀、軟堅散結(jié)以去既成之形，并可疏通氣機通路，助正氣氣化升降。晚期結(jié)直腸癌患者基本病機以脾胃虛為主，兼“癌毒”內(nèi)聚、氣滯血瘀、濕熱內(nèi)阻。因此以健脾安腸之法為基礎(chǔ)治療晚期結(jié)直腸癌，符合臨床規(guī)律。臨床研究顯示，與單純化療組比較，中藥干預(yù)組腫瘤控制率、中醫(yī)癥狀改善、生活質(zhì)量改善率均提高，Ⅱ～Ⅳ級神經(jīng)毒性、骨髓抑制發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。生存分析顯示，與單純化療組比較，中藥干預(yù)組中位無疾病進展時間提高1.5個月，中位生存期提高2個月。

結(jié)直腸癌屬中醫(yī)“腸澼”、“鎖肛痔”、“臟毒”等范疇。古代文獻認為其基本病機為“脾氣虧虛、邪毒積聚”。如《圣濟總錄》記載：“脾胃虛弱，飲食累傷，積久不去，結(jié)在腸內(nèi)，與正氣交爭則心腹痛，妨害飲食，則肢體消瘦；以手按之，積塊有形，謂之食癥”，實則是對腸癌的描述發(fā)病機制的某個角度的描述。故對于晚期結(jié)直腸癌患者多采用攻補兼施或補益為主的治療方法[9-11]。健脾安腸方擬方原則符合這一病機規(guī)律，可以有效改善結(jié)直腸癌化療患者臨床不適癥狀，提高生活質(zhì)量，減輕化療毒副作用，并控制和延緩腫瘤進展，增強化療療效和敏感性。但是晚期結(jié)直腸癌患者“扶正”與“祛邪”在一線化療期、維持期、進展期重點如何分配，用藥階段如何優(yōu)化，針對兼夾證型的加減治療還需要我們進一步研究和細化。

［1］ Kaasa T，Wessel J.The Edmonton Functional Assessment Tool：Further development and validation for use in palliative care［J］.Journal of Pain&Symptom management，2001，17（1）：5-11.

［2］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours：revised RECIST guideline（version 1.1）［J］.Eur J Cancer，2009，45（2）：228-47.

［3］Benoist S，Nordlinger B.Neoadjuvanttreatmentbeforeresection ofliver metastases［J］.Eur JSurg Onco，2007，33（Suppl2）：S35-S41.

［4］任峰，周建平，劉棟才，等.新輔助化療對結(jié)直腸癌的作用［J］.中國普通外科雜志志，2008，17（4）：322-326.

［5］Nordlinger B，Sorbye H，Collette L，et al.Final results of the EORTC Intergroup randomizedphase III study 40983[EPOC] evaluating the benefit of peri-operative FOLFOX4 chemotherapy for patients with potentially resectable colorectal cancer liver metastases［J］.J Clin Oncol，2007，25（Suppl 18）：LBA5.

［6］ Meyerhardt JA，Mayer RJ.Systemic therapy for colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2005，352（17）：476-487.

［7］張曉曉，孫玨，許建華，等.健脾解毒湯聯(lián)合化療對胃癌術(shù)后患者的影響［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2012，（6）：78-79，94.

［8］吳國琳，余國友，李劍平，等.扶脾益胃方治療大腸癌術(shù)后化療患者的近期療效及其對免疫功能的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35（6）：782-785.

［9］張勇，許建華，孫玨，等.健脾解毒方聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床研究［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2010，3（2）：117-120.

［10］周潔.中藥扶正健脾湯聯(lián)合化療治療中晚期大腸癌療效觀察［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，（12）：2814-2816.

［11］韓力，潘永福，黃春錦，等.健脾清腸方結(jié)合化療治療大腸癌術(shù)后臨床觀察［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2012，（5）：42-44.

（收稿：2015-10-06 修回：2016-02-22）

浙江省舟山市科技局科技計劃項目（No.2011C13049）

浙江省舟山市中醫(yī)骨傷聯(lián)合醫(yī)院腫瘤科（田義洲、劉中良、石惠燕、黃立萍、張凌燕、余達、邵莉莉）、中醫(yī)內(nèi)科（李虹）（舟山 3160002）

劉中良，Tel：18857085736；E-mail：liuzhong_liang_427@163. com