劉文波馬建秀姚 南

復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌近期療效及安全性的Meta分析

劉文波1馬建秀2姚 南3

大腸癌；結(jié)腸癌；直腸癌；復(fù)方苦參注射液；巖舒；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

結(jié)直腸癌（ACRC）是消化道常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率居消化道惡性腫瘤第三位（僅次于胃癌及食管癌），死亡率居惡性腫瘤第五位[1]。近年來，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，有報(bào)道稱結(jié)直腸的發(fā)病率在我國沿海發(fā)達(dá)地區(qū)已經(jīng)達(dá)到或接近高發(fā)國家的水平[2]。目前結(jié)直腸癌最主要的治療仍然是外科手術(shù)治療，但結(jié)直腸癌發(fā)病較隱匿，早期無明顯臨床癥狀，很多患者初診時(shí)已至晚期，失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)。有報(bào)道稱，結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)約30%已出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]?；熓沁@部分結(jié)直腸癌患者主要的治療手段之一，目前臨床上常采用以奧沙利鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，但化療藥物的不良反應(yīng)較多且常較難耐受，因而有較多的患者中途被迫放棄化療[4]。臨床上常聯(lián)合中醫(yī)藥治療，在增加療效、改善患者生存質(zhì)量、減低毒副反應(yīng)發(fā)生率和減輕患者痛苦等方面有很好的療效，在延長(zhǎng)患者生存期方面也發(fā)揮了一定的作用[5]。復(fù)方苦參注射液（商品名：巖舒）是一種復(fù)方中藥制劑，從苦參、白茯苓等中草藥中提取制成，其主要有效成分為苦參堿、脫氧苦參堿和氧化苦參堿。有研究[6]表明，復(fù)方苦參注射液能通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)抑制轉(zhuǎn)移因子表達(dá)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等作用來發(fā)揮抗腫瘤活性。目前復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌患者的臨床研究雖已很多，但缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為客觀評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的近期療效和安全性,我們開展此Meta分析，以期為臨床治療和相關(guān)研究提供更可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無論是否采用分配隱藏及盲法，只要提及“隨機(jī)分組”的均納入研究。語種限于中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 （1）＞18歲，均經(jīng)病理/細(xì)胞學(xué)檢查確證為晚期結(jié)直腸癌（結(jié)腸癌或直腸癌）；（2）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（3）研究對(duì)象間具有可比性；（4）血液學(xué)、肝腎功能及心電圖無明顯異常，無明顯化療禁忌證；（5）無性別、種族及國籍限制；（6）受試者均簽署知情同意書。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組只給予單純化療；實(shí)驗(yàn)組給予復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療。兩組所用化療方案相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）有效率：采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)或WHO關(guān)于實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定有效率：總有效率（RR）=CR（完全緩解）+PR（部分緩解）；（2）生存質(zhì)量：以卡氏（KPS）評(píng)分為標(biāo)準(zhǔn)：治療前后評(píng)分增加或減少＜10分者為穩(wěn)定；減少＞10分者為下降；增加＞10分者為改善。（3）毒副反應(yīng)：主要有骨髓抑制（白細(xì)胞減少和血小板降低）、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)等（WHO或NCI標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并其他惡性腫瘤；（2）除復(fù)方苦參注射液（通用名：巖舒）以外還聯(lián)合使用了其他中藥；（3）結(jié)直腸癌術(shù)后化療；（4）肝腎功、血液學(xué)或心電圖有明顯異常者；（5）局部或全身感染者；（6）沒有明確的評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)所需基本數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang Data）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM），全面查找有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療比較治療晚期結(jié)直腸癌的RCT，檢索時(shí)限均從建庫至2015年5月。并在Google Scholar、Medical Martix和百度學(xué)術(shù)等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，同時(shí)手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。檢索策略經(jīng)過多次預(yù)檢索后確定，所有檢索均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括大腸癌、結(jié)腸癌、直腸癌、復(fù)方苦參注射液、復(fù)方苦參注射劑、巖舒等；英文檢索詞包括 colorectalcancer、carcinomaofcolon、carcinoma of rectum、ku shen、kushen、ku-shen、matrine和yanshu等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 所納入的文獻(xiàn)均嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)由兩位研究人員獨(dú)立篩選，然后再使用事先設(shè)計(jì)好的資料提取表提取相關(guān)數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的一般資料（文題、作者姓名、發(fā)表時(shí)間以及文獻(xiàn)來源）；（2）納入研究的特征（研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性、干預(yù)措施、分配隱藏和盲法等）；（3）結(jié)局指標(biāo)（有效率、生存質(zhì)量及毒副反應(yīng)）。如遇分歧通過兩位研究人員討論解決或交由第三方裁定。資料不全或缺乏的通過電話或郵件聯(lián)系作者予以補(bǔ)充。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版[7]中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方式；（2）是否分采用配隱藏；（3）是否使用盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整性；（5）是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果；（6）是否有其他偏倚。針對(duì)上述6條，分別給予“是”、“否”或“不清楚”的評(píng)價(jià)，其中“是”表示低度偏倚，“否”表示高度偏倚，“不清楚”表示缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。近期療效和安全性指標(biāo)均采用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，且均給出其95%可信區(qū)間（CI）。首先對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性運(yùn)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若不存在異質(zhì)性或者異質(zhì)性較?。↖2≤50%，P≥0.1），可認(rèn)為納入研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若存在異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1），首先則應(yīng)對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，若不存在臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若存在臨床異質(zhì)性，可就其異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析及或通過敏感性分析來判斷其結(jié)果穩(wěn)定性，或者僅進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)372篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入20個(gè)RCT[8-27]，共1614例晚期結(jié)直腸癌患者，其中實(shí)驗(yàn)組患者818例，對(duì)照組患者796例。

2.2 納入研究的基本特征和納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見表1和表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 共17項(xiàng)RCT[9-13，15-17，19-27]報(bào)道有效率指標(biāo)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.56，I2=0%），結(jié)果表明各研究間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖1。結(jié)果表明，兩組有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0R=2.01，95%CI（1.58，2.55），P＜0.00001]。

2.3.2 生存質(zhì)量改善 共14項(xiàng)RCT[8，11-13，15-22，25-26]報(bào)道了生存質(zhì)量改善情況。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=0.39，I2= 0%），結(jié)果表明各研究間無明顯異質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖2。結(jié)果表明，兩組生存質(zhì)量改善比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [0R=2.71，95%CI（2.11， 3.50），P＜0.00001]。

圖1 兩組患者療效比較的Meta分析

圖2 兩組患者生存質(zhì)量改善比較的Meta分析

2.3.3 毒副反應(yīng) 在臨床試驗(yàn)中報(bào)告了多種不良反應(yīng)，有骨髓抑制（主要包括白細(xì)胞減少和血小板減少）、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎功能損害、脫發(fā)、周圍神經(jīng)毒性等，分別進(jìn)行meta分析，見表3。結(jié)果表明，在白細(xì)胞減少[0R=0.23，95%CI（0.14，0.40），P＜0.00001]、血小板減少[0R=0.46，95%CI（0.30,0.71），P=0.0004]、惡心嘔吐[0R=0.33，95%CI（0.25，0.45），P＜0.00001]、腹瀉[0R=0.25，95%CI（0.15，0.39），P＜0.00001]、肝功能[0R=0.19，95%CI（0.11,0.33），P＜0.00001]、腎功能[0R=0.28，95%CI（0.11,0.72），P=0.008]、周圍神經(jīng)毒性[0R=0.33，95%CI（0.22，0.51）， P＜0.00001]和疼痛[0R=5.37，95%CI（1.92，15.04），P=0.001]等方面兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在減輕脫發(fā) [0R= 0.94，95%CI（0.47,1.88），P=0.86]發(fā)生率方面兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組患者患者毒副反應(yīng)比較的Meta分析

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 以比值比（OR）為橫坐標(biāo),log [OR]為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，對(duì)納入研究化療期間療效和生存質(zhì)量進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（圖3、圖4），漏斗圖顯示大部分點(diǎn)都位于呈倒置漏斗的范圍內(nèi)，且基本對(duì)稱于基線的兩側(cè)，提示不存在明顯發(fā)表偏倚。

圖3 化療期間療效發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前用于轉(zhuǎn)移性或復(fù)方性晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案有FOLFOX（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康+5-氟尿嘧啶+四氫葉酸鈣）、XELOXA（卡培他濱（希羅達(dá)）+奧沙利鉑）或IROX（奧沙利鉑+伊立替康）。隨著對(duì)傳統(tǒng)中藥抗腫瘤機(jī)制研究的不斷深入以及與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用的不斷推廣，傳統(tǒng)抗腫瘤中藥聯(lián)合化療在晚期結(jié)直腸癌的治療中能在一定程度上增加化療的療效和可耐受性。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液在對(duì)惡性腫瘤有一定的療效同時(shí)又能緩解化療毒副反應(yīng)[28]。

Meta分析結(jié)果顯示，與單用化療藥物相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物可提高近期療效和改善生存質(zhì)量，降低骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能損害等并發(fā)癥的發(fā)生率和緩解疼痛。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)局限性包括：（1）本研究?jī)H以英文及中文作為檢索語言，未對(duì)其他語種文獻(xiàn)進(jìn)行檢索且最終納入的文獻(xiàn)全為中文文獻(xiàn)，缺乏國外相關(guān)數(shù)據(jù)，可能存在一定的發(fā)表偏倚；（2）本研究納入的20篇文獻(xiàn)大部研究只報(bào)道隨機(jī)分組未報(bào)告具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、分配隱藏及盲法實(shí)施，可能會(huì)導(dǎo)致選擇性偏倚、實(shí)施偏倚及測(cè)量偏倚，從而影響結(jié)果的可信度；（3）所有研究均缺乏長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，所以尚不能評(píng)價(jià)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)期療效及生存率；（4）納入的各研究的給藥劑量、化療方案和化療周期不盡相同，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定的影響。

綜上所述，與單純化療相比，采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療藥物可提高晚期結(jié)直腸癌的近期療效和改善生存質(zhì)量，降低骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害、周圍神經(jīng)毒性等化療毒副作用的發(fā)生率和緩解疼痛。但由于這些文獻(xiàn)觀察時(shí)間較短、缺乏長(zhǎng)期隨訪跟蹤試驗(yàn)，故復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)期療效、生存率、改善患者的生存質(zhì)量及減輕毒副反應(yīng)的影響有待進(jìn)一步探討。因此更多高質(zhì)量研究，特別是大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)需要開展，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其療效和安全性。

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（收稿：2015-08-22 修回：2016-01-24）

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（蘭州 730000）；2西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院（蘭州 730000）；3蘭州大學(xué)第一醫(yī)院普外科（蘭州730000）

姚南，Email：Pro-YaoNan@163.com