李建華 蘇 偉 任麗華

帕利哌酮與阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥代謝相關(guān)指標(biāo)的影響

李建華 蘇 偉 任麗華

精神分裂癥；帕利哌酮；阿立哌唑；糖脂代謝；瘦素；胰島素

近來非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用使得精神分裂癥患者的精神癥狀得到較好的控制。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)非典型抗精神病藥物治療會(huì)引起體質(zhì)量增加或肥胖、糖脂代謝紊亂，甚至代謝綜合征，也使得患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。而瘦素、胰島素、抵抗素、脂聯(lián)素等與肥胖、糖尿病、代謝綜合征等關(guān)系密切。證據(jù)顯示阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者糖脂代謝、體質(zhì)量影響很小，已在精神科臨床廣泛使用[1]。帕利哌酮緩釋片（商品名：芮達(dá)）是近幾年在臨床使用的新型非典型抗精神病藥物。報(bào)道顯示該藥能快速全面控制精神分裂癥的癥狀，并且對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者糖脂代謝、體質(zhì)量等的影響相對(duì)較小[2-4]。而其對(duì)糖脂代謝調(diào)節(jié)因子如瘦素、胰島素等的影響報(bào)道不多。本研究應(yīng)用帕利哌酮和阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥患者進(jìn)行治療，探討兩者對(duì)糖脂代謝、胰島素、瘦素、體質(zhì)量指數(shù)等代謝相關(guān)指標(biāo)的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年2月—2015年6月浙江省湖州市第三人民醫(yī)院住院首發(fā)精神分裂癥患者70例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分研究組35例，男22例，女13例，年齡20～36歲，平均（28.24±8.36）歲，病程8～32個(gè)月，平均（10.6±7.4）個(gè)月，家族史陽性5例。對(duì)照組35例，男20例，女15例，年齡18～36歲，平均（29.22±8.28）歲，病程7～28個(gè)月，平均（10.8± 7.5）個(gè)月，家族史陽性3例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究為前瞻性的對(duì)照研究，實(shí)驗(yàn)為期8周。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者法定監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）陽性和陰性癥狀量表（PANSS）[6]總分≥60分；（3）年齡18～45歲，性別不限；（4）患者及其法定監(jiān)護(hù)人均知情同意參加本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并各種嚴(yán)重軀體疾病，如心、肝、肺、腎、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等疾?。唬?）妊娠和哺乳期患者；（3）對(duì)帕利哌酮、阿立哌唑及其輔料過敏者；（4）嚴(yán)重攻擊行為或自殺企圖者。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn) （1）治療過程中出現(xiàn)病情嚴(yán)重惡化；（2）出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)；（3）使用研究方案中禁止使用的藥物；（4）患者的法定監(jiān)護(hù)人要求退出。

2 方 法

研究組予帕利哌酮緩釋片，起始劑量3mg/d，1周內(nèi)加至9mg/d，以后再根據(jù)病情每次加量或減量3mg，維持在6～12mg/d之間，平均劑量（9.36±2.03）mg/d。對(duì)照組予阿立哌唑（商品名：安律凡），起始劑量5mg/d，1周內(nèi)加至15mg/d，以后酌情調(diào)整劑量，每次5mg，維持15～30mg/d之間，平均劑量（20.85±5.26）mg/d。治療過程中必要時(shí)可酌情加用氯硝西泮、普萘洛爾、苯海索或護(hù)肝藥物。

觀察指標(biāo)：于基線及治療后4、8周末測量身高、體質(zhì)量等，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。同時(shí)檢查肝腎功能、空腹血糖、血脂（甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）、胰島素、瘦素、心電圖等。所有血樣均在本院完成。分別在基線和治療后4、8周末采用陽性癥狀和陰性癥狀量表（PANSS）量表評(píng)分，由兩名副主任醫(yī)師評(píng)定。采用癥狀量表[7]（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。評(píng)定者經(jīng)培訓(xùn)各量表評(píng)定一致性良好（Kappa= 0.85）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有入組病例均納入療效的意向治療（ITT）分析及安全性分析，脫落等導(dǎo)致的缺失數(shù)據(jù)采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法補(bǔ)充。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，計(jì)數(shù)資料以率表示。根據(jù)資料性質(zhì)進(jìn)行t檢驗(yàn)或卡方檢驗(yàn)。對(duì)治療前后PANSS評(píng)分及代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)測量方差分析。所有統(tǒng)計(jì)分析取雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 以PANSS減分率作為判斷療效標(biāo)準(zhǔn)。PANSS減分率=（基線分-第N次評(píng)分）/（基線分-30）×100%，痊愈：PANSS減分率≥75%；有效：PANSS減分率≥50%；無效：＜50%。總有效=痊愈+有效。

3.2 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分及代謝相關(guān)指標(biāo)結(jié)果 經(jīng)重復(fù)測量方差分析顯示兩組治療前后PANSS評(píng)分、TG、瘦素水平總體上存在時(shí)效性差異（P＜0.01）。兩組組間各時(shí)點(diǎn)PANSS評(píng)分及各代謝指標(biāo)經(jīng)t檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組時(shí)間與組別因素之間不存在交互效應(yīng)（P均＞0.05）。兩組治療前后PANSS評(píng)分結(jié)果見表1，代謝相關(guān)指標(biāo)結(jié)果見表2～3。

表1 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分比較（分，s）

表1 兩組患者治療前后PANSS評(píng)分比較（分，s）

注：與基線比較，*P＜0.05，**P＜0.01；1組內(nèi)比較，2組間比較

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表2 兩組患者治療前后糖代謝及相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后糖代謝及相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與基線比較，*P＜0.05

組別研究組對(duì)照組例數(shù)35 35 35 35 35 35時(shí)間基線4周末8周末基線4周末8周末FBG（mmol/L）4.26±0.82 4.31±0.81 4.25±0.93 4.27±0.78 4.29±0.86 4.23±0.88 BMI（kg/m-2）21.78±2.37 21.98±2.01 22.29±2.18 21.71±2.51 21.93±2.32 22.24±2.27胰島素（mIU/L）6.62±2.33 6.90±2.24 7.01±2.52 6.51±2.27 6.65±2.43 6.85±2.51瘦素（μg/L）4.35±2.32 5.13±1.87 6.26±2.21* 4.31±2.76 4.49±2.28 5.87±2.56*

表3 兩組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后脂代謝指標(biāo)比較（±s）

注：與基線比較，*P＜0.05

組別研究組對(duì)照組例數(shù)35 35 35 35 35 35時(shí)間基線4周末8周末基線4周末8周末TG（mmol/L）1.08±0.62 1.25±0.53 1.38±0.58* 1.04±0.59 1.27±0.58 1.33±0.56* TC（mmol/L）4.25±0.88 4.33±0.74 4.38±0.81 4.28±0.87 4.30±0.92 4.27±0.89 LDL（mmol/L）2.34±0.31 2.42±0.28 2.47±0.32 2.34±0.33 2.37±0.32 2.44±0.30 HDL（mmol/L）1.38±0.31 1.32±0.30 1.29±0.30 1.37±0.33 1.34±0.32 1.30±0.31

3.3 兩組患者療效及脫落情況 在第8周末，研究組痊愈6例（17.1%），有效17例（48.6%），無效12例（34.3%），總有效率 65.7%。研究組脫落 4例（11.4%），具體情況：1例因經(jīng)濟(jì)原因而于第3周由其法定監(jiān)護(hù)人要求而退出；1例因療效不佳在第5周退出；2例因療效欠佳于治療第6周要求退出。對(duì)照組痊愈4例（11.4%），有效18例（51.4%），無效13例（37.1%），總有效率 62.9%。對(duì)照組脫落 5例（14.3%），具體情況：2例因錐體外系副反應(yīng)難以忍受而在第4周退出，3例因療效不佳于第6周退出。兩組有效率、脫落率無差異（F有效率=0.0622，P= 0.8030；F脫落率=0.1275，P=0.7210）。

3.4 不良反應(yīng) 兩組觀察期內(nèi)未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)程度均為輕或中度，經(jīng)過對(duì)癥處理或觀察后消失。研究組TESS得分為（4.13±2.24）分，總不良反應(yīng)發(fā)生率為42.9%（15/35），其中錐體外系副反應(yīng)4例（11.4%），頭暈3例（8.6%），疲倦3例（5.7%），嗜睡/鎮(zhèn)靜3例（8.6%），失眠1例（2.9%），肝功能異常1例（2.9%）。對(duì)照組TESS得分為（4.22±2.18）分，總不良反應(yīng)發(fā)生率為45.7%（16/35），其中錐體外系副反應(yīng)7例（14.3%），頭暈3例（8.6%），疲倦3例（8.6%），失眠2例（5.7%），嗜睡/鎮(zhèn)靜1例（2.9%）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似（F=0.0579，P=0.898）。兩組主要副反應(yīng)（發(fā)生率＞5%）均為錐體外系副反應(yīng)、頭暈、疲倦等。帕利哌酮組鎮(zhèn)靜、嗜睡略多，而阿立哌唑組錐體外系副反應(yīng)相對(duì)略多。

4 討論

抗精神病藥物導(dǎo)致血脂代謝異常、體質(zhì)量增加、糖尿病的機(jī)制尚不明確，可能與抗精神病藥物對(duì)5-HT1A、5-HT2C、H1、M1受體的阻斷有關(guān)，這些受體阻斷后可以導(dǎo)致患者食欲增加和過度鎮(zhèn)靜，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、胰島素相對(duì)分泌不足而致血糖升高[8]，也影響胰島素對(duì)脂類代謝的調(diào)節(jié)作用，最終加強(qiáng)脂類分解和脂類代謝異常，導(dǎo)致精神分裂癥患者的TG和LDL升高，HDL下降[9]。而瘦素和胰島素水平升高與肥胖關(guān)系尤其密切。

阿立哌唑部分激動(dòng)D2受體與5-HT1A受體，同時(shí)拮抗5-HT2A受體，與5-HT2C、α1、H1等受體有中度親和力，而與M受體幾乎無作用[1]。因此該藥對(duì)體質(zhì)量、血糖、血脂影響較小。本研究結(jié)果與其作用機(jī)制相符，也與相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果一致[1]。

帕利哌酮有DA受體及H1、5-HT1A、5-HT2C等受體的阻斷作用[2]，理論上也可升高血糖、血脂及增加體質(zhì)量。而本研究顯示帕利哌酮組僅TG水平較治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，體質(zhì)指數(shù)雖有所升高，但未達(dá)到顯著性。呂建寶等[10]研究顯示，帕利哌酮能輕度升高精神分裂癥患者體質(zhì)量及血糖，但不顯著影響血脂。本研究與之有所不同。也有文獻(xiàn)[3-4，11]認(rèn)為帕利哌酮對(duì)體質(zhì)量、血糖、血脂無明顯影響。

本研究顯示，治療后兩組血漿瘦素升高（P＜0.05），而胰島素水平、體質(zhì)指數(shù)尚未出現(xiàn)顯著性改變，提示抗精神病藥物治療后血漿瘦素的變化早于體質(zhì)指數(shù)的變化，這種現(xiàn)象與楊劍虹[12]的研究一致。而吳慶鋒等[4]應(yīng)用帕利哌酮治療首發(fā)精神分裂癥6周后血清瘦素、胰島素水平無顯著改變。本研究與之不一致，這可能與所納入的樣本不同及觀察時(shí)間不一致有關(guān)。至于瘦素升高的原因尚不明確，可能與體質(zhì)量、胰島素改變等有關(guān)（均有增高的趨勢），盡管短期內(nèi)前述指標(biāo)尚無顯著性變化，而藥物本身的作用亦不能排除。至于帕利哌酮對(duì)精神分裂癥患者長期治療后各代謝相關(guān)指標(biāo)如何變化還需進(jìn)一步觀察。

兩組8周末PANSS評(píng)分明顯下降（P＜0.01），有效率相似（P＞0.05），說明帕利哌酮、阿立哌唑均能顯著改善首發(fā)精神分裂癥患者的臨床癥狀，這文獻(xiàn)報(bào)道一致[2-3，13]。

綜上，帕利哌酮能有效改善精神分裂癥的臨床癥狀，對(duì)代謝相關(guān)指標(biāo)的影響與阿立哌唑相似，值得臨床使用。由于本研究樣本量小，觀察時(shí)間僅8周，未采取嚴(yán)格的盲法實(shí)驗(yàn)，膳食量的個(gè)體差異等對(duì)結(jié)果有一定的影響。至于不同性別的精神分裂癥患者使用帕利哌酮后代謝指標(biāo)之間的差異如何？由于本實(shí)驗(yàn)樣本偏小未進(jìn)一步分析，可擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

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（收稿：2015-11-28 修回：2016-03-03）

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