周穎婷, 謝曉鶯, 干育紅, 葛寧靈, 陳 漪, 任正剛, 張 嵐
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科,上海 200032
論 著
原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌射頻消融術(shù)前血清HBeAg水平與術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性
周穎婷, 謝曉鶯, 干育紅, 葛寧靈, 陳 漪, 任正剛, 張 嵐*
復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科,上海 200032
目的:探討具有乙肝背景的肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)術(shù)前血清乙型肝炎e抗原(HBeAg)水平與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性。方法:回顧性分析 2006年6月至2012年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的具有乙肝背景的小HCC行RFA治療的391例患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)前HBeAg水平,將患者分為HBeAg陽性組(n=112)和HBeAg陰性組(n=279)。術(shù)后定期規(guī)律隨訪,分析RFA術(shù)前HBeAg水平和RFA術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性。結(jié)果:HBeAg陽性組術(shù)后中位無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival time,RFS)為(23.00±1.99)個(gè)月,HBeAg陰性組術(shù)后中位RFS為(31.00±3.49)個(gè)月,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示,術(shù)前甲胎蛋白(alpha fetal protein,AFP)水平(HR 1.393,95% CI 1.052~1.845,P=0.021)、血清HBV-DNA水平分級(jí)(HR 1.402,95% CI 1.013~1.939,P= 0.041)和HBeAg水平(HR 1.389,95% CI 1.017~1.896,P= 0.039)是影響乙肝背景小HCC RFA術(shù)后無瘤生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論:原發(fā)性HCC RFA術(shù)前血清HBeAg水平與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān),是原發(fā)性HCC RFA術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌;射頻消融術(shù);HBeAg
原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(primary hepatocellular carcinoma,HCC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一,全球發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì),居于惡性腫瘤的第5位,死亡人數(shù)位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位[1-2]。我國(guó)HCC發(fā)病率達(dá) 50/10萬人,每年發(fā)病人數(shù)約占全球的55%[3],在腫瘤相關(guān)死亡中位居第2位。在我國(guó),乙肝病毒感染是HCC發(fā)生的主要病因之一。乙型肝炎e抗原(HBeAg)是乙肝病毒核心顆粒中的一種可溶性蛋白質(zhì)。乙肝活動(dòng)期檢出率升高,表明肝細(xì)胞有較嚴(yán)重的損傷,患者有很強(qiáng)的傳染性。病毒復(fù)制現(xiàn)已被認(rèn)為是引起慢性肝病病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素[4-5]。而且,對(duì)于慢性乙肝患者,即使沒有發(fā)生肝硬化,發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[6]。HBeAg不僅與腫瘤的發(fā)生有關(guān),而且與手術(shù)切除后腫瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)。流行病學(xué)研究[7]表明,HBeAg陽性的乙肝患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性增加。有研究[8-9]顯示,HBeAg陽性的HCC患者行根治性切除術(shù)后其腫瘤復(fù)發(fā)率高于HBeAg陰性患者。Yang等[10]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示,乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性、HBeAg陰性的患者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是HBsAg和HBeAg均陰性患者的9.2倍,而HBsAg、HBeAg均陽性患者HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是HBsAg和HBeAg均陰性患者的60.2倍,提示HBeAg能夠增加HCC的發(fā)病率。此外,Chen等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,入組3 653例患者,均為HBeAg陽性,平均隨訪時(shí)間11.4年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清HBeAg水平能顯著增加HCC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
HCC主要有手術(shù)治療和非手術(shù)治療。手術(shù)治療包括局部肝腫瘤切除術(shù)及肝移植手術(shù)[12]。非手術(shù)治療包括介入治療、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,RFA)、放射治療、化學(xué)治療、分子靶向治療、綜合治療等。經(jīng)皮RFA是近年來治療肝惡性腫瘤特別是小肝癌(單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm,或2個(gè)腫瘤直徑之和≤3 cm)及早期HCC的根治性手段之一[13-14],具有療效確切、操作簡(jiǎn)便、安全性好等優(yōu)勢(shì)。但是目前關(guān)于HCC RFA術(shù)前HBeAg與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究較少。因此,本研究通過回顧性分析具有乙肝背景接受RFA術(shù)HCC患者的臨床資料,探討RFA術(shù)前HBeAg水平與患者預(yù)后的相關(guān)性。
1.1 一般資料 選取2006年6月至2012年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行RFA治療的具有乙肝背景的HCC患者391例為研究對(duì)象。所有患者的診斷符合美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)(AASLD)診斷標(biāo)準(zhǔn)或組織學(xué)證實(shí)為HCC。其中,男性312例、女性79例;年齡22~85歲,平均(55.47±11.12)歲。消融腫瘤數(shù)目單發(fā)者339例,2枚者45例,3枚者7例。腫瘤最大徑均≤3 cm,平均直徑(1.98±0.59) cm?;颊吒喂δ軤顩rChild-Pugh評(píng)分A級(jí)377例,B級(jí)14例?;颊咭话阗Y料見表1。
所有患者在術(shù)前均行胸部X線正側(cè)位片,腹部彩超及增強(qiáng)CT或MRI檢查。血液標(biāo)本的實(shí)驗(yàn)室檢查包括HBsAg、HBeAg、HBeAb、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)、HBV-DNA、丙型肝炎病毒(HCV)抗體、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)及血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等血生化檢查。所有患者術(shù)后1 d復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能等。如果無嚴(yán)重并發(fā)癥,一般在RFA術(shù)后第3天出院。
1.2 RFA治療 按照復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科RFA治療常規(guī),分別采用RITA(RITA,美國(guó))、Cool-tip(Valley Lab,美國(guó))射頻系統(tǒng)進(jìn)行肝癌射頻消融。儀器的選擇根據(jù)腫瘤的大小和位置決定。所用患者均采用B超引導(dǎo)下經(jīng)皮RFA。治療范圍須完全覆蓋并超出癌灶周邊0.5~1 cm。允許術(shù)中監(jiān)護(hù)患者生命體征。術(shù)前靜脈注射止血藥,術(shù)后常規(guī)應(yīng)用止血藥物1~3 d。術(shù)中使用預(yù)防性抗生素1次。
1.3 隨 訪 術(shù)后1個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)磁共振、肝腎功能、血常規(guī)、AFP等腫瘤標(biāo)志物及HBV-DNA等肝炎指標(biāo),判斷腫瘤病灶消融情況。對(duì)于病灶達(dá)到完全消融毀損的患者,此后每2個(gè)月復(fù)查1次腹部彩超及腫瘤標(biāo)志物和血生化檢查,每6個(gè)月復(fù)查1次增強(qiáng)磁共振檢查。隨訪中如果發(fā)現(xiàn)病灶進(jìn)展或者復(fù)發(fā),根據(jù)病情行手術(shù)切除、RFA或者肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)等治療。在原射頻壞死區(qū)域2 cm內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)腫瘤定義為腫瘤局部進(jìn)展,其他部位或肝葉出現(xiàn)新的腫瘤病灶則為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),肝臟以外其他器官出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移為肝外轉(zhuǎn)移。
2.1 HBeAg陰性組和陽性組基本資料比較 391例患者中,HBeAg陽性患者112例,其中男性83例、女性29例,年齡22~79歲,平均(52.54±11.30)歲,94例患者為單個(gè)腫瘤、2枚者15例、3枚者3例;HBeAg陰性患者279例,其中男性229例、女性50例,年齡27~85歲,平均(56.65±10.85)歲,245例患者為單個(gè)腫瘤、2枚者30例、3枚者4例。所有患者腫瘤直徑均≤3 cm。兩組患者術(shù)前肝功能狀況和腫瘤情況無顯著差異,但HBeAg陽性組患者RFA術(shù)前HBV-DNA水平明顯高于陰性組(P<0.001,表1)。
表1 患者術(shù)前基本情況
ALT: 谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;PT:凝血酶原時(shí)間;GGT:谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶
2.2 生存隨訪 391例患者經(jīng)RFA共治療450個(gè)腫瘤病灶。所有患者均有完整的隨訪資料,中位隨訪時(shí)間為(43.2±20.8)個(gè)月。HBV-DNA檢出患者若既往未抗病毒治療,均給予抗病毒藥物。隨訪期間共有212例患者腫瘤復(fù)發(fā)。其中,原位復(fù)發(fā)23例;肝內(nèi)其他部位復(fù)發(fā)180例;另有9例發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移,包括2例腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、5例肺轉(zhuǎn)移和2例骨轉(zhuǎn)移。中位無瘤生存期(DFS)為(28.00±2.03)個(gè)月?;颊?、3、5年的無瘤生存率分別為 78%、40%和23%。
對(duì)可能影響具有乙肝背景HCC RFA后腫瘤復(fù)發(fā)的因素進(jìn)行單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析,結(jié)果顯示:術(shù)前AFP水平(P=0.019)、腫瘤個(gè)數(shù)(P=0.047)、血清HBV-DNA水平分級(jí)(P=0.003)、HBeAg水平(P=0.002)是影響具有乙肝背景小HCC RFA術(shù)后DFS的主要因素。多因素分析顯示:術(shù)前AFP水平(HR 1.393,95% CI 1.052~1.845,P=0.021)、HBV-DNA水平分級(jí)(HR 1.402,95% CI 1.013~1.939,P=0.041)、HBeAg水平(HR 1.389,95% CI 1.017~1.896,P=0.039)是影響乙肝背景小HCC RFA后DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。
2.3 HBeAg與具有乙肝背景HCC患者RFA術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系 HBeAg陽性患者中,隨訪期間共有68例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),中位無復(fù)發(fā)生存期(RFS)為(23.00±1.99)個(gè)月。HBeAg陰性患者共有144例出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),60例死亡,中位RFS為(31.00±3.49)個(gè)月。HBeAg陰性患者RFA術(shù)后RFS明顯優(yōu)于HBeAg陽性患者(P=0.002,圖1)。
表2 小HCC患者RFA術(shù)后DFS危險(xiǎn)因素N=391
指標(biāo)n(%)中位DFSt/monthP值多變量分析HR95%CIP值年齡(歲)0.984 <60145(64.2)28 ≥60263(35.8)29性別0.654 男312(84.1)28 女79(15.9)30AFPρB/(ng·mL-1)0.0191.3931.052~1.8450.021 ≤20180(49.6)30 >20211(50.4)23消融腫瘤數(shù)量0.0471.2530.857~1.8330.245 單個(gè)339(13.3)30 多個(gè)52(86.7)23腫瘤大小d/cm0.855 ≤2.0223(56.6)30 >2.0168(43.4)28GGTzB/(U·L-1)0.438 ≤75261(66.4)28 >75130(33.6)27HBV?DNA水平copies/mL0.0031.4021.013~1.9390.041 <103294(9.3)23 ≥10397(90.7)30HBeAg0.0020.0391.017~1.8961.389 陰性27931 陽性11223
ALT: 谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶;PT:凝血酶原時(shí)間;GGT:谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶; DFS: 無瘤生存時(shí)間
圖1 術(shù)前血清HBeAg水平與乙肝背景HCC患者RFA術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系
近年來,影響HCC患者RFA術(shù)后預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素得到了廣泛研究。研究[15]表明,影響HCC RFA預(yù)后的因素包括女性、多個(gè)腫瘤、腫瘤分級(jí)、微血管侵犯、腫瘤直徑大于3 cm及血清蛋白小于35 g/L等。但目前對(duì)HBV相關(guān)因素對(duì)RFA預(yù)后影響的研究較少。
HBeAg在乙肝病毒活躍時(shí)可檢出,表明肝細(xì)胞有較嚴(yán)重的損傷[16]。作為衡量病毒活動(dòng)的主要指標(biāo),血HBeAg的水平可反映肝內(nèi)HBV的復(fù)制情況,同時(shí)被認(rèn)為是引起肝臟損害及病情進(jìn)展的關(guān)鍵因素。研究[17]發(fā)現(xiàn),在慢性HBV感染患者中,血清中HBeAg的水平與肝臟損害、肝纖維化的進(jìn)展及肝衰竭的發(fā)生相關(guān),而HBeAg水平較高的患者HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也較高,說明HBeAg可能直接或間接參與了HBV相關(guān)HCC的發(fā)生。一方面,持續(xù)復(fù)制導(dǎo)致HBV的DNA片段直接插入肝細(xì)胞基因組中的可能性增加,引起基因突變,導(dǎo)致肝細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化;另一方面,高病毒載量可引起慢性肝炎和肝纖維化的進(jìn)展,并介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)的產(chǎn)生,從而發(fā)揮致癌作用[18-20]。
Sun等[21]的研究中,203例腫瘤直徑<3 cm的HCC患者的中位隨訪時(shí)間為32.9個(gè)月,HBeAg陰性組5年生存率和5年無病生存率均較HBeAg陽性組高;多因素分析顯示:HBeAg陽性是影響術(shù)后生存率和無病生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且和早期復(fù)發(fā)相關(guān),認(rèn)為血清HBeAg陽性是影響HCC術(shù)后總體生存期和無瘤生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kubo等[8]研究發(fā)現(xiàn),HBeAg陽性病例伴肝內(nèi)播散者比例高。病毒的活躍狀態(tài)對(duì)RFA療效會(huì)產(chǎn)生重要的影響,而HBeAg陽性是影響術(shù)后復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)期生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Choi等[22]研究了190例接受肝切除的乙肝HCC患者,中位隨訪時(shí)間為38個(gè)月,發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性是影響患者晚期復(fù)發(fā)的因素。
本研究回顧性分析了2006年6月至2012年6月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行RFA治療后HCC患者的預(yù)后情況,提示HBeAg水平與HCC患者RFA治療后復(fù)發(fā)情況相關(guān)(P=0.002)。多因素分析顯示:術(shù)前AFP水平、血清HBV-DNA水平和HBeAg水平是影響乙肝背景小HCC患者RFA術(shù)后RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。術(shù)前HBeAg陽性對(duì)HCC復(fù)發(fā)的可能影響有兩種:一是活動(dòng)性肝炎時(shí),腫瘤局部的炎癥因子多,這可能增加腫瘤的侵襲性;二是活動(dòng)性肝炎可能伴有活躍的肝細(xì)胞損傷及修復(fù),使HCC復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)增加。
因此,HCC合并乙肝患者,應(yīng)予以積極的抗病毒治療,同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV相關(guān)患者病毒載量的變化,使患者乙肝病毒復(fù)制維持在較低水平,以改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。抑制病毒復(fù)制的過程中,可能同時(shí)抑制了某些腫瘤進(jìn)展相關(guān)因子,抑制或延緩了腫瘤的發(fā)生發(fā)展,從而改善遠(yuǎn)期生存預(yù)后,但相關(guān)分子機(jī)制方面的研究較少,后續(xù)研究應(yīng)予以關(guān)注。
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[本文編輯] 葉 婷, 曉 璐
Correlationship between preoperative serum HBeAg level and tumor recurrence after radiofrequency ablation in patients with hepatocellular carcinoma
ZHOU Ying-ting, XIE Xiao-ying, GAN Yu-hong, GE Ning-ling, CHEN Yi, REN Zheng-gang, ZHANG Lan*
Department of Liver Neoplasms, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
Objective:To investigate the correlation between preoperative serum HBeAg level and tumor recurrence after radiofrequency ablation (RFA) in patients with hepatocellular carcinoma (HCC).Methods:Clinical data of 391 cases with hepatitis B background of HCC underwent RFA from June 2006 to June 2012 in Zhongshan Hospital, Fudan University were analyzed retrospectively.According to preoperative levels of HBeAg, patients were divided into HBeAg positive group (n=112) and HBeAg negative group (n=279), with regular followed-up after operation.The correlationship between HBeAg before RFA and tumor recurrence after RFA was analyzed.Results:The median recurrence-free survival time (RFS) was (23.00±1.99) months in HBeAg positive group, and the median RFS was (31.00±3.49) months in HBeAg negative group (P=0.002).Cox proportional hazard regression analysis showed that preoperative AFP level (HR 139.3, 95%CI 1.052-1.845,P=0.021), serum HBV-DNA level (HR 1.402, 95%CI 1.013-1.939,P=0.041), and HBeAg levels (HR 1.389, 95%CI 1.017-1.896,P=0.039) were the independent risk factors for survival in hepatitis B background HCC patients after RFA.Conclusions:Preoperative serum HBeAg level in patients with primary HCC is closely related to postoperative tumor recurrence.It is an independent risk factor for recurrence of HCC after RFA.
primary hepatocellular carcinoma; radiofrequency ablation; HBeAg
2016-08-22[接受日期]2016-11-16
周穎婷,博士,住院醫(yī)師.E-mail: mercury06062003@163.com
*通信作者(Corresponding author).Tel: 021-64041990, E-mail: zhang.lan@zs-hospital.sh.cn
10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160832
R 735.7
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