代允義 李志強(qiáng) 趙 明 孔 羽 馬 瑜 張建平

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 商丘 476100）

茴拉西坦治療輕、中度阿爾茨海默病的初步研究

代允義 李志強(qiáng) 趙 明 孔 羽 馬 瑜 張建平

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 商丘 476100）

目的比較茴拉西坦、鹽酸多奈哌齊與安慰劑三者治療輕、中度阿爾茨海默病(AD)患者的有效性和安全性。方法 將105例輕、中度阿爾茨海默病患者隨機(jī)分為茴拉西坦治療組(35例)、鹽酸多奈哌齊治療組(35例)及安慰劑對照組（35例），通過簡易智能狀態(tài)量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）對三組療效進(jìn)行評價(jià)，在治療前和治療后3個(gè)月進(jìn)行測評，并詳細(xì)記錄患者有無頭暈、惡心、腹瀉、睡眠障礙、肝腎功能障礙等不良反應(yīng)，進(jìn)行安全性評估。結(jié)果 茴拉西坦治療組患者治療前后的MMSE、ADL評分值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，鹽酸多奈哌齊治療組患者治療前后的MMSE、ADL評分值差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，安慰劑對照組患者治療前后的MMSE、ADL評分值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；茴拉西坦治療組與鹽酸多奈哌齊治療組兩組之間等效/非劣性檢驗(yàn)顯示，MMSE及ADL評分兩組均等效(P＜0.05)；茴拉西坦治療組與鹽酸多奈哌齊治療組的不良反應(yīng)少，且較輕，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。結(jié)論 茴拉西坦能改善輕、中度AD患者的認(rèn)知能力及日常生活能力，與鹽酸多奈哌齊療效相仿，亦具有相同安全性。

阿爾茨海默病；茴拉西坦；鹽酸多奈哌齊；認(rèn)知能力；日常生活能力

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）指的是一種神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性發(fā)展的退行性疾病，病因至今不明，主要病變機(jī)制為海馬、大腦皮質(zhì)等發(fā)生神經(jīng)老化導(dǎo)致其功能喪失[1]，臨床上主要表現(xiàn)為記憶障礙、失去語言能力、認(rèn)知能力、執(zhí)行功能障礙及日常生活自理能力障礙等引起全面性的癡呆[2]。鹽酸多奈哌齊作為一種六氫吡啶衍生的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，被國內(nèi)外大多數(shù)文獻(xiàn)已報(bào)道對改善輕、中度AD患者的認(rèn)知能力及生活自理能力等方面安全有效[3-4]，本研究旨在，通過與鹽酸多奈哌齊及安慰劑對照組比較，來初步探討茴拉西坦對改善輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知能力及日常生活能力的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均來自我科2011年2月至2014年8月門診和住院患者，所有AD患者均符合美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言功能障礙和中風(fēng)研究所中的AD標(biāo)準(zhǔn)及診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4次修訂版中的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥50歲，且在篩選及入組階段MMSE評分≥10分且≤24分；③患者知情同意，配合完成測試，試驗(yàn)期間有家屬陪伴。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在可致癡呆的其他疾病，如血管性癡呆等；②嚴(yán)重心、腎功能不全，消化性潰瘍活動期，活動性癲癇；③已知對膽堿類藥物過敏的患者。

1.1.3 分組情況：入組105例患者，隨機(jī)分為茴拉西坦治療組（35例）、鹽酸多奈哌齊治療組（35例）及安慰劑對照組（35例）。①茴拉西坦治療組35例，男21例，女14例，年齡51～82歲，平均（71.18±5.14）歲；②鹽酸多奈哌齊治療組35例，男20例，女15例，年齡50～83，平均（70.89±6.02）歲；③安慰劑對照組35例，男性20例，女性15例，年齡51～84歲，平均（71.35± 5.65）歲；三組間性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：①茴拉西坦治療組，給予茴拉西坦分散片（商品名：畢思靈，國藥集團(tuán)工業(yè)有限公司，100毫克/片）200毫克/次，每日3次，口服；②鹽酸多奈哌齊治療組，給予鹽酸多奈哌齊片（商品名：安理申，衛(wèi)材蘇州制藥有限公司，5毫克/片）5毫克/次，每日1次，口服；③安慰劑對照組，給予安慰劑治療，每日3次，口服；上述治療方案均持續(xù)3個(gè)月。

1.2.2 療效觀察：用MMSE量表評估患者認(rèn)知功能，包括時(shí)間、地點(diǎn)、定向力、計(jì)算力、記憶力、言語能力、視空間和運(yùn)用能；ADL量表檢測患者的日常生活能力。上述兩種測查工具均要在服藥前和服藥后3個(gè)月測查，以評估藥物治療后的有效性。

1.2.3 安全性評估：兩治療組患者在用藥前和用藥3個(gè)月后各檢查1次生命體征和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，血、尿、糞便常規(guī)，生化全套和心電圖，并隨時(shí)記錄患者不良反應(yīng)，用治療不良反應(yīng)量表（TESS）評定藥物的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用SPSS12.0軟件對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，DAS Ver 2.0 （Drug And Statistics for Windows）軟件進(jìn)行兩組間的等效/非劣性檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前MMSE、ADL評分（表1）：茴拉西坦治療組、鹽酸多奈哌齊治療組、安慰劑對照組三組之間比較，MMSE及ADL評分均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 三組患者治療前各量表評分結(jié)果[(），分]

表1 三組患者治療前各量表評分結(jié)果[(），分]

注：三組之間比較，※、#、△P均＞0.05

組別 例數(shù) MMSE ADL茴拉西坦組 35 15.56±2.34#△ 38.15±4.83#△鹽酸多奈哌齊治療組 35 15.89±2.76※ 38.28±4.71※安慰劑對照組 35 15.78±2.66 38.34±4.52

2.2 MMSE評分（表2）：茴拉西坦治療組、鹽酸多奈哌齊治療組自身對照研究，治療3個(gè)月后較治療前均有明顯提高（P＜0.05），安慰劑對照組治療前后無明顯變化（P＞0.05），在治療3個(gè)月后比較，茴拉西坦治療組及鹽酸多奈哌齊治療組，MMSE評分均較對照組有明顯提高（P＜0.05），且等效/非劣性檢驗(yàn)顯示，治療后兩治療組MMSE評分具有等效性（P＜0.05）。

表2 三組間治療3個(gè)月后MMSE評分結(jié)果[()，分]

表2 三組間治療3個(gè)月后MMSE評分結(jié)果[()，分]

注：三組治療前后比較，☆△P均＜0.05，#P＞0.05；治療后兩治療組分別與對照組比較，＆※P均＜0.05；治療后兩治療組等效性比較，◇P＜0.05

組別 治療前 治療后茴拉西坦組 15.56±2.34 23.38±3.15☆&◇鹽酸多奈哌齊治療組 15.89±2.76 22.98±3.21△※安慰劑對照組 15.78±2.66 15.84±2.69#

2.3 ADL評分（表3）：茴拉西坦治療組、鹽酸多奈哌齊治療組自身對照研究，治療3個(gè)月后較治療前均有明顯降低（P＜0.05），安慰劑對照組治療前后無明顯變化（P＞0.05），在治療3個(gè)月后比較，茴拉西坦治療組及鹽酸多奈哌齊治療組，ADL評分均較對照組有明顯降低（P＜0.05），且等效/非劣性檢驗(yàn)顯示，治療后兩治療組ADL評分具有等效性（P＜0.05）。

表3 三組間治療3個(gè)月后ADL評分結(jié)果[()，分]

表3 三組間治療3個(gè)月后ADL評分結(jié)果[()，分]

注：三組治療前后比較，☆△P均＜0.05，#P＞0.05；治療后兩治療組分別與對照組比較，＆※P均＜0.05；治療后兩治療組等效性比較，◇P＜0.05

組別 治療前 治療后茴拉西坦治療組 38.15±4.83 30.17±3.24☆&◇鹽酸多奈哌齊治療組 38.28±4.71 29.83±3.17△※安慰劑對照組 38.34±4.52 38.30±4.34#

2.4 兩治療組出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較（表4）：在3個(gè)月的治療過程中，茴拉西坦治療組中出現(xiàn)5例不良反應(yīng)（14.3%），主要表現(xiàn)為頭暈、口干、食欲不振、惡心及嗜睡等；鹽酸多奈哌齊治療組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為頭暈、腹瀉、惡心、失眠等，兩組差異無顯著意義（P＞0.05）。上述不良反應(yīng)均較輕，不影響繼續(xù)用藥或繼續(xù)用藥后上述癥狀消失。

3 討 論

AD是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其臨床表現(xiàn)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)乙酰膽堿能神經(jīng)元的功能障礙有關(guān)，認(rèn)知功能相關(guān)區(qū)域，如海馬、顳葉、頂葉、額葉皮質(zhì)等部位的乙酰膽堿水平下降造成學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能下降，臨床表現(xiàn)為癡呆[5]，而隨著癡呆嚴(yán)重程度的進(jìn)展，又影響患者的日常生活自理能力，包括患者的衣、食、住、行等[6]。

鹽酸多奈哌齊為第二代膽堿酯酶抑制劑，能可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度，增強(qiáng)膽堿神經(jīng)能功能，促進(jìn)患者精神、記憶力、認(rèn)知力、日常生活能力的恢復(fù)和提升[7]，且作為美國FDA所推薦的治療AD患者的首選藥物，具有很好的安全性[8]。本研究鹽酸多奈哌齊治療組患者3個(gè)月后MMSE及ADL評分均較治療前明顯改善，且不良反應(yīng)癥狀輕，再次證實(shí)鹽酸多奈哌齊治療輕、中度AD患者有效且安全。茴拉西坦是γ-氨基丁酸（GABA）的環(huán)化衍生物，具有皮層抗缺氧能力，保護(hù)由各種化學(xué)物質(zhì)引起的學(xué)習(xí)、記憶缺失[9]。動物實(shí)驗(yàn)還證明，茴拉西坦可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)乙酰膽堿合成，提高腦內(nèi)乙酰膽堿含量，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)的傳遞，從而改善學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知功能[10]。在本研究中治療3個(gè)月后茴拉西坦治療組患者較治療前的MMSE評分明顯升高（P＜0.05），ADL評分明顯下降（P＜0.05），與鹽酸多奈哌齊治療組比較，經(jīng)兩組等效/非劣性檢驗(yàn)顯示，MMSE及ADL評分兩組之間具有等效性（P＜0.05）?；颊咴诜密罾魈狗稚⑵委熯^程中，出現(xiàn)頭暈、口干、食欲不振、惡心及嗜睡等不適，經(jīng)對癥治療均好轉(zhuǎn)，且無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。綜上所述，茴拉西坦能有效治療輕、中度AD患者，改善患者的記憶和認(rèn)知功能，改善生活自理能力，且安全性可靠。因其價(jià)格較鹽酸多奈哌齊低，在未來治療AD患者方面，可減輕患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

表4 兩治療組TESS不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

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The Preliminary Study on the Effects of Aniracetam in the Treatments of Alzheimer Disease

DAI Yun-yi, LI Zhi-qiang, ZHAO Ming, KONG Yu, MA Yu, ZHANG Jian-ping
(Department of Neurology, First People's Hospital of Shangqiu, Shangqiu 476100, China)

ObjectiveTo compare the efficacy and safety of Aniracetam, donepezil and placebo in the treatments of mild to moderate alzheimer disease (AD).Methods105 mild to moderate AD patients were randomly divided into aniracetam group (35 cases), donepezil group (35 cases) and placebo group (35 cases). The mini-mental state examination (MMSE) and activity of daily living scale (ADL) were used to evaluate the curative effects before the treatment and three months later, and the details, such as whether the patients had dizziness, nausea, diarrhea, sleep disorders, liver and kidney dysfunction, were recorded for safety assessment.ResultsThe MMSE and ADL scores of aniracetam group before and after the treatments had statistical significances (P＜0.05); the differences in donepezil group also showed statistical significances (P＜0.05); yet the differences in placebo group had no statistical significances. Equivalent noninferiority/test identified that MMSE and ADL scores were equivalent in aniracetam groups and donepezil group (P＜0.05). Both Aniracetam and donepezil groups had fewer and lighter adverse reactions, and no statistical significances (P＞0.05).ConclusionAniracetam could improve mild to moderate AD patients’ cognitive and daily life ability. The curative efficacy and safety of aniracetam and donepezil in treating mild to moderate AD were similar.

Alzheimer disease; Aniracetram; Donepezil; Cognitive ability; Daily life ability

R749.1

B

1671-8194（2016）36-0006-02