楊慧芬，羅華，楊歐歐，胡祖健，何俊玲，徐海濱

杭州市中醫(yī)院乳腺科，浙江 杭州 310006

二至丸合桂枝湯對(duì)絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療患者5-羥色胺及抑制素B水平的影響

楊慧芬，羅華，楊歐歐，胡祖健，何俊玲，徐海濱

杭州市中醫(yī)院乳腺科，浙江 杭州 310006

目的：觀察二至丸合桂枝湯對(duì)絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療患者5-羥色胺（5-HT）及抑制素B水平的影響。方法：將96例患者隨機(jī)分為對(duì)照組32例及觀察組64例。均采用他莫昔芬片，每次10 mg，每天2次。對(duì)照組加用谷維素片，每次40 mg，每天3次。觀察組采用二至丸合桂枝湯加減內(nèi)服，每天1劑，經(jīng)期不停服。2組療程均為3個(gè)月經(jīng)周期。絕經(jīng)期癥狀采用改良Kupperman量表進(jìn)行類更年期癥狀體征的分級(jí)量化評(píng)分，于治療前、治療4周、8周、12周后各評(píng)價(jià)1次。檢測(cè)治療前后5-HT和抑制素B水平。結(jié)果：經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，2組Kupperman評(píng)分均呈下降趨勢(shì)（P＜0.05）；2組間比較，觀察組在治療后8周、12周后Kupperman評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組治療后Kupperman評(píng)分下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后2組患者血清5-HT和抑制素B水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.01）；治療后，觀察組血清5-HT和抑制素B水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：二至丸合桂枝湯加減治療可有效緩解絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌患者內(nèi)分泌治療患者圍絕經(jīng)期癥狀，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)5-HT和抑制素B水平有關(guān)。

乳腺癌；內(nèi)分泌治療；二至丸；桂枝湯；Kupperman評(píng)分；5-羥色胺；抑制素B

乳腺癌的發(fā)病率逐年升高，是一種激素依賴性腫瘤，Luminal型占75%～80%，絕經(jīng)前患者約占半數(shù)以上，內(nèi)分泌治療能通過(guò)改變?nèi)橄侔┥L(zhǎng)所依賴的內(nèi)分泌環(huán)境有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，但大部分患者會(huì)發(fā)生潮熱等類更年期癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和治療的依從性。前期筆者的研究結(jié)果顯示采用二至丸合桂枝湯能有效改善Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)的潮熱癥狀，并能調(diào)節(jié)血清生殖分泌激素水平，安全性好[1～2]。研究認(rèn)為，5-羥色胺(5-HT)與乳腺癌患者睡眠、精神活動(dòng)、情緒變化等密切相關(guān)[3]。抑制素B參與了卵巢早衰，是反映卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)[4]。本研究中筆者觀察二至丸合桂枝湯對(duì)Luminal型乳腺癌內(nèi)分泌治療患者血清5-HT和抑制素B的影響，以探討其改善圍絕經(jīng)期癥狀的改善機(jī)制。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 乳腺癌診斷參照《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》，均經(jīng)臨床和病理檢查確診為絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) ①均經(jīng)臨床和病理檢查確診；②年齡＜50歲的絕經(jīng)前女性，月經(jīng)周期和經(jīng)量基本正常；③接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)不同程度的潮熱等類更年期癥狀；④未服用雌激素類藥物；⑤均取得患者同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病，糖尿病、甲狀腺疾病等內(nèi)分泌疾患者；②合并急性發(fā)作或未治愈的嚴(yán)重婦科和產(chǎn)科疾??；③妊娠期和哺乳期婦女；④合并嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾患及精神障礙者；⑤已采用同類中藥治療，難以判斷療效者。

1.4 一般資料 觀察病例為2013年6月—2014年12月在杭州市中醫(yī)院乳腺科就診，符合要求的96例乳腺癌患者作為研究對(duì)象。按1∶2比例隨機(jī)分為對(duì)照組32例和觀察組64例。對(duì)照組年齡35～50歲，平均(44.2±6.7)歲；病程3～13月，平均(6.1±2.2)月。觀察組年齡33～49歲，平均(44.8± 7.1)歲；病程3～15月，平均(6.3±2.5)月。2組患者年齡、病程等基線資料等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2組均參照NCCN指南及st-gallen指南接受術(shù)后輔助放化療及內(nèi)分泌治療，治療藥物采用他莫昔芬片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021545)，每次10 mg，每天2次。

2.1 對(duì)照組 谷維素片(上海寶龍藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021883)，每次40 mg，每天3次。

2.2 觀察組 二至丸合桂枝湯加減內(nèi)服，處方：旱蓮草、女貞子各20 g，桂枝6 g，白芍15 g，生姜、甘草各5 g，大棗10 g。每天1劑，飲片由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，常規(guī)水煎2次，分2次口服。經(jīng)期不停服。

2組療程均為3個(gè)月經(jīng)周期。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) ①絕經(jīng)期癥狀：采用改良Kupperman量表進(jìn)行類更年期癥狀體征的分級(jí)量化評(píng)分。輕度：癥狀積分＜15分；中度：癥狀積分15～35分；重度：癥狀積分＞35分。于治療前，治療4、8、12周后各評(píng)價(jià)1次。②5-HT和抑制素B檢測(cè)：月經(jīng)干凈后5天空腹抽取患者靜脈血4 mL，離心20 min(3 000r/min，4℃)，取血清-80℃超低溫冰箱中保存待測(cè)，均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)，儀器為Thermo多功能酶標(biāo)儀，治療前后各檢測(cè)1次。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以(±s)表示，符合正態(tài)分布者進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合者采用非參數(shù)檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用 Ridit分析，Kupperman評(píng)分采用重復(fù)測(cè)量方差分析。

4 治療結(jié)果

4.1 2組不同時(shí)點(diǎn)Kupperman評(píng)分比較 見(jiàn)表1。治療前，2組Kupperman評(píng)分組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，2組Kupperman評(píng)分均呈下降趨勢(shì)(F對(duì)照=5.637，F(xiàn)觀察=6.185，P＜0.05)；組間比較，觀察組在治療8周、12周后Kupperman評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；觀察組治療后Kupperman評(píng)分下降幅度即治療前后差值大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 2組不同時(shí)點(diǎn)Kupperman評(píng)分比較(±s) 分

表1 2組不同時(shí)點(diǎn)Kupperman評(píng)分比較(±s) 分

與治療前比較，①P＜0.01，與對(duì)照組比較，②P＜0.01

組別對(duì)照組觀察組n 32 64治療前24.35±4.19 24.16±4.32治療4周后20.62±3.75①19.43±3.61①治療8周后16.59±2.95①13.36±2.76①②治療12周后12.15±2.41①9.27±1.83①②治療前后差值12.16±2.13 14.26±2.25②

4.2 2組治療前后血清5-HT和抑制素B水平比較 見(jiàn)表2。治療后，2組患者血清5-HT和抑制素B水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療后觀察組血清5-HT和抑制素B水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表2 2組治療前后血清5-HT和抑制素B水平比較(±s)

表2 2組治療前后血清5-HT和抑制素B水平比較(±s)

與治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

組別對(duì)照組n 32觀察組64時(shí)間治療前治療后治療前治療后5-H T(ng/mL) 74.81±10.75 104.68±19.13①75.23±11.69 122.42±22.65①②抑制素B(ng/L) 43.78±4.52 49.84±5.27①44.05±4.69 56.75±5.82①②

5 討論

他莫昔芬是人工合成的非甾體類雌激素拮抗劑，被NCCN指南推薦并肯定，唯一用于絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助性內(nèi)分泌治療藥物。除了增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，其主要的副作用與抗雌激素有關(guān)，與降低卵巢功能有關(guān)。其中約有2/3乳腺癌婦女在內(nèi)分泌治療后會(huì)發(fā)生潮熱等類更年期癥狀，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生、息肉或者卵巢囊腫的形成[5～6]。

中醫(yī)學(xué)肝腎不足，沖任失調(diào)，氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)絡(luò)阻塞是乳腺癌的病機(jī)之一，乳腺癌的內(nèi)分泌治療可能抑制并逐漸耗竭“天癸”，使陰陽(yáng)、氣血、營(yíng)衛(wèi)之間失去協(xié)調(diào)，導(dǎo)致肝腎陰虛，營(yíng)衛(wèi)不合，從而引起的潮熱等類更年期癥狀[1]。二至丸是滋陰補(bǔ)腎之要方，方中女貞子、墨旱蓮具有補(bǔ)益肝腎、滋陰止血、壯筋骨、烏須發(fā)之功效，對(duì)肝腎陰虛所致的頭暈?zāi)垦?、耳鳴、咽干鼻燥、腰膝酸軟等癥有較好效果，藥理研究顯示，其具有抗衰老、調(diào)節(jié)免疫機(jī)能、改善血液流變性、抑制腫瘤、益智、抗炎、降血糖、抗疲勞等作用[7]。桂枝湯具有調(diào)和營(yíng)衛(wèi)之功效，方中桂枝為君，解肌發(fā)表、助衛(wèi)陽(yáng)，白芍為臣，益陰斂營(yíng)，斂固外泄之營(yíng)陰，桂芍等量合用，散中有收，汗中寓補(bǔ)，營(yíng)衛(wèi)同治，相輔相成，姜、棗相合升騰脾胃生發(fā)之氣而調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，用于更年期綜合征具有較好的臨床療效[8]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在治療8周、12周后Kupperman評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；觀察組治療后Kupperman評(píng)分下降幅度多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(P＜0.01)，均提示了二至丸合桂枝湯治療絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌患者內(nèi)分泌后潮熱癥狀有良好的改善作用，其療效優(yōu)于西醫(yī)療法。

5-HT是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種血管活性物，具有調(diào)節(jié)精神的作用，研究顯示，更年期綜合征患者在5-HT、E2在低值區(qū)，急躁易怒、心煩不寧、心悸驚慌等情志癥狀集中趨向性明顯[9]。抑制素B由卵巢中、小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，特異性作用于腺垂體反饋性抑制卵泡刺激素(FSH)的分泌，是參與卵巢早衰的發(fā)病環(huán)節(jié)，并反映卵巢儲(chǔ)備功能[4]。本研究顯示，治療后觀察組血清5-HT和抑制素B水平均高于對(duì)照組，提示了二至丸合桂枝湯具有升高絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌患者內(nèi)分泌治療患者血清5-HT和抑制素B水平的作用，有防治卵巢早衰，減輕圍絕經(jīng)期癥狀的作用。

[1]楊慧芬，羅華，楊歐歐，等.二至丸合桂枝湯對(duì)絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后潮熱癥狀的安全性和臨床療效的研究[J].浙江中醫(yī)雜志，2015，50(9)：625-626.

[2]楊慧芬，羅華，楊歐歐，等.絕經(jīng)前Luminal型乳腺癌患者血清生殖激素水平與內(nèi)分泌治療后血管舒縮功能障礙的相關(guān)性研究[J].浙江創(chuàng)傷外科，2016，21(1)：1-4.

[3]呂雨桐.抑郁障礙型乳腺癌在動(dòng)物模型中的建立及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20(1)：10-12.

[4]王冰，蔡霞.抑制素B與卵巢早衰的研究進(jìn)展[J].國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2009，28(3)：184-186，193.

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（責(zé)任編輯：劉淑婷）

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0256-7415（2016）12-0140-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.12.059

2016-08-01

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目 (2014ZB098)

楊慧芬（1973-），女，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合乳腺病。