高得勇 劉亮明 李國霞 王迎迎 汪妍妍 徐國榮 吳劍琴 夏利萍

?

·論 著·

熊去氧膽酸治療慢性藥物性肝病療效分析

高得勇 劉亮明 李國霞 王迎迎 汪妍妍 徐國榮 吳劍琴 夏利萍

目的 觀察熊去氧膽酸治療藥物性肝病的臨床療效，對慢性藥物性肝病的治愈率的影響，分析慢性藥物性肝炎的病理組織學特點。方法回顧性分析了49例慢性藥物性肝病患者，治療組給予熊去氧膽酸聯(lián)合常規(guī)保肝降酶藥物，對照組給予常規(guī)保肝降酶藥物治療，治療3個月和6個月后，觀察兩方案治療后肝功能指標的變化、臨床療效，隨訪至6個月分析慢性藥物性肝炎的治愈率并對治療無效病例行肝臟穿刺及病理組織學檢查。結(jié)果治療3個月和6個月時，治療組患者血清總膽紅素(TBil)均值分別為56.17 μmol/L和19.42 μmol/L、堿性磷酸酶(ALP)均值分別為129.64 U/L和72.79 U/L、γ-谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)均值分別為101 U/L和71 U/L，均較對照組明顯下降(P<0.05)，ALT在兩組患者中均有大幅度下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療3個月時治療組的顯效率(34.8%)和有效率(47.8%)均優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療6個月時顯效率(69.7%)和有效率(21.7%)治療組無明顯差異(P>0.05)，隨訪至6個月時發(fā)現(xiàn)治療組慢性藥物性肝炎的無效率(8.7%)明顯低于對照組的(23.1%)(P<0.05)，兩組病例經(jīng)熊去氧膽酸治療后無效的慢性藥物性肝炎病理組織學改變有所不同，治療組以匯管區(qū)炎癥伴肝細胞脂肪變?yōu)橹?，而對照組呈現(xiàn)匯管區(qū)小膽管增生、肝細胞脂肪變、肝細胞內(nèi)膽汁淤積等多樣化表現(xiàn)。結(jié)論熊去氧膽酸可以有效降低慢性藥物性肝病患者的ALT、TBil、GGT、ALP水平，從而改善患者的肝細胞炎癥及膽汁淤積，并能提高慢性藥物性肝炎的治愈率，延緩慢性藥物性肝炎病理組織學進展。

熊去氧膽酸；慢性藥物性肝?。化熜Х治?/p>

藥物性肝病是因藥物本身或者其代謝產(chǎn)物引起程度不同的直接或間接肝臟損傷[1,2]，隨著藥物品種的不斷更新和增多，藥物性肝病也相應增加，由肝臟排泄到膽汁中的藥物引起易感患者膽汁淤積性肝損傷，表現(xiàn)為急性或慢性肝病。本研究就經(jīng)熊去氧膽酸(UDCA)治療的慢性藥物性肝病患者的肝功能指標的變化情況、臨床療效、慢性藥物性肝炎的治愈率及組織病理學特點進行回顧性分析。

資料和方法

一、研究對象

入組病例為2012年1月至2015年12月在上海市松江區(qū)中心醫(yī)院肝病科就診的慢性藥物性肝炎患者49例，男性33例，女性16例，年齡33～65歲，平均年齡(36.8±16.3)歲。藥物治療中出現(xiàn)肝損害并符合下列入選條件：①用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)，有的數(shù)月甚至更長時間發(fā)生；②部分患者可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、瘙癢等；③肝內(nèi)膽汁瘀滯或者肝實質(zhì)細胞損害的臨床征象；④有關(guān)病毒性肝炎的血清學標志物均陰性；⑤偶然再次給藥后又出現(xiàn)肝損傷，如有①加上②～⑤中的任何2條，排除阻塞性黃疸，遺傳性肝病，自身免疫性肝病，酒精性肝病，感染中毒性肝炎，結(jié)合臨床病程的演變，可診斷為藥物性肝炎；⑥ 藥物性肝炎中有明顯黃疸或以黃疸為主要表現(xiàn)者定為膽汁淤積型藥物性肝炎[3]，血清ALT升高>5倍或R≥5(R=ALT超過正常值的倍數(shù)/堿性磷酸酶ALP超過正常值的倍數(shù))，為肝細胞損傷型；ALP≥2×ULN且R≤2，膽汁淤積型藥物性肝炎；ALT、ALP升高>2倍或5>R>2為混合型；⑦在藥物性肝病(DILI) 發(fā)生6個月后，AST、ALT、堿性磷酸酶(ALP)或膽紅素的持續(xù)性異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損害的影像學和組織學證據(jù)，可伴有肝纖維化或肝硬化診斷為慢性藥物性肝炎[4-7]。

二、治療方法及療效評價

治療組：23例患者常規(guī)保肝降酶藥物加UDCA 250 mg，口服，每日3次。觀察組：26例患者常規(guī)保肝降酶藥物。

主要療效評估肝功能生化指標：檢測血清ALT、堿性磷酸酶(ALP)、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、總膽汁酸(TBA)、總蛋白、白蛋白、球蛋白。療效標準 顯效：自覺癥狀消失，血清膽紅素恢復至正常。有效：自覺癥狀減輕，血清膽紅素下降50%以上。無效：自覺癥狀無好轉(zhuǎn)或加重，血清膽紅素下降不到50%或反而上升。

三、肝組織病理學檢查

肝組織經(jīng)10%甲醛液固定，石蠟包埋，連續(xù)組織切片，進行常規(guī)HE染色顯微鏡下觀察組織病理學改變。

四、統(tǒng)計學處理

使用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件包處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用成組設計的t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、治療組與對照組肝功能指標變化情況

治療3個月和6個月后治療組和對照組肝功能均有明顯改善。與對照組比較，治療組在治療3個月和6個月時 TBil、ALP、GGT下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療3個月和6個月時2組ALT均明顯下降，以3個月時下降幅度明顯，但2組患者下降程度無明顯差別(P>0.05)，上述結(jié)果提示熊去氧膽酸降低TBil、ALP、ALT、GGT的作用明顯、持久。見表1。

二、治療組與對照組3個月與6個月后療效與慢性藥物性肝炎治愈率的比較

治療3個月時，治療組和對照組顯效的病例數(shù)分別為8例和6例，顯效率分別為34.8%和23.1%；兩組治療有效的病例數(shù)分別為11例和10例，有效率分別為47.8%和38.5%；無效的病例數(shù)分別為4例和10例，無效率分別為17.4%和38.5%，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

治療6個月時，治療組和對照組顯效的病例數(shù)分別為16例和15例，顯效率分別為69.7%和57.7%；治療有效的病例數(shù)分別為5例和5例，有效率分別為21.7%和19.2%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；無效的病例數(shù)分別為2例和6例，無效率分別為8.7%和23.1%，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

隨訪至6個月時，治療組有2例未愈，對照組有6例治療無效，未愈率分別為8.7%和23.1%，2組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 治療組與對照組3個月與6個月后肝功能指標變化情況(±s)

三、治療組與對照組患者隨訪發(fā)生慢性藥物性肝炎病理組織學特點

2例經(jīng)UDCA治療的患者發(fā)生慢性藥物性肝炎未愈病理組織學特點為：肝細胞脂肪變，匯管區(qū)炎癥伴肝細胞脂肪變。見圖1、2。

對照組慢性藥物性肝炎6例無效患者病理組織學特點為：肝小葉間匯管區(qū)小膽管增生，肝細胞氣球樣變性伴膽汁淤積，匯管區(qū)纖維組織中小膽管增生， 肝細胞脂肪變，肝細胞結(jié)節(jié)狀增生，周圍匯管區(qū)纖維細胞及小膽管增生，肝細胞脂肪變，小結(jié)節(jié)狀，肝小葉破壞，周圍纖維增生。見圖3～8。表明膽汁淤積性藥物性肝病經(jīng)UDCA治療后仍有可能發(fā)生慢性藥物性肝病，但較對照組明顯減少，其組織病理學特點以匯管區(qū)炎癥和肝細胞脂肪變?yōu)橹?。而對照組患者發(fā)生慢性藥物性肝病的患者組織病理學特點以匯管區(qū)炎癥、肝細胞脂肪變、膽汁淤積、肝小葉破壞、膽管增生、周圍纖維增生都有發(fā)生。

討 論

UDCA可以促進內(nèi)源性膽汁酸分泌排泄，改變膽汁酸的組成，增加親水性膽酸的比例，拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜和膽管細胞，同時阻止疏水性膽酸對線粒體膜的干擾抑制肝細胞凋亡，顯著改善肝功能和肝組織學特征[8-9]。多數(shù)膽汁淤積性肝病可以通過服用UDCA達到一定的治療目標[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組比對照組在治療3個月與6個月時降低TBil的作用明顯，可能與UDCA改善肝細胞和膽管細胞間的循環(huán)，增加膽汁內(nèi)碳酸氫鹽含量，稀釋膽汁，從而改善膽汁淤積有關(guān)[11]。GGT和ALP升高多與膽管上皮細胞、線粒體和微粒體損傷以及肝內(nèi)小膽管的淤膽有關(guān)，抑制疏水膽汁酸的界面活性作用，使生物膜上的膽固醇和磷脂不易被溶解，從而保護膽管上皮細胞、線粒體、微粒體和肝細胞。本研究中UDCA治療組比對照組降低ALT方面并無明顯優(yōu)勢，治療組降低GGT和ALP作用較對照組有明顯的差異，體現(xiàn)了UDCA降低GGT和ALP獨特優(yōu)勢。在治療3個月時，治療組的顯效率和有效率與對照組相比較有明顯的差異性，提示UDCA在治療過程中起效較快，能及時改善患者肝細胞炎癥及肝內(nèi)的膽汁淤積[12]。隨訪至6個月時，發(fā)現(xiàn)治療組發(fā)生慢性肝炎的無效率明顯比治療組低，可能與UDCA競爭性抑制疏水膽汁酸的細胞毒性以及抑制肝細胞凋亡，從而保護肝細胞膜有關(guān)。發(fā)生藥物性肝炎的患者經(jīng)肝組織學檢查顯示，治療組肝臟組織學以匯管區(qū)炎癥伴

注：各圖均為HE染色，其中圖1、圖3～圖6放大400倍，圖2、圖7、圖8放大200倍

肝細胞脂肪變性為主，并無膽汁淤積現(xiàn)象發(fā)生，推測是由于UDCA改善了肝細胞和毛細膽管細胞的淤膽現(xiàn)象；而在對照組中可以發(fā)現(xiàn)病變組織出現(xiàn)肝細胞內(nèi)膽汁淤積、小膽管增生及肝小葉的破壞，可能與肝臟慢性長期淤膽有關(guān)。兩組慢性肝炎患者的肝臟組織學特征與胡錫琪[13]的研究結(jié)果相一致，其中肝細胞脂肪變性發(fā)生率比較高，這也提示應用UDCA治療慢性藥物性肝病有可能減少或延緩肝臟病理組織學的進展。

綜上所述，UDCA通過保護肝細胞膜、改善肝細胞和毛細膽管細胞的淤膽，快速有效提高膽汁淤積性藥物性肝病患者的臨床療效和肝功能，并能提高慢性藥物性肝病的治愈率，減少和延緩膽汁淤積性藥物性肝病患者的病理組織學進展。

志謝：上海市松江區(qū)計劃和生育委員會對本研究的大力支持！

[1] Suk KT, Kim DJ. Drug-induced liver injury: present and future. Clin Mol Hepatol，2012，18：249-257.

[2] 吳曉寧，尤紅，賈繼東. 2003-2007年國內(nèi)藥物性肝損傷臨床特點文獻綜合分析. 肝臟， 2008，13：463-466.

[3] 陳成偉. 藥物性肝病的發(fā)病機制及診治. 肝臟，2007，12：297-302.

[4] Chalasani N，F(xiàn)ontana RJ，Bonkovsky HL，et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology，2008，135：1924-1934.

[5] Fontana RJ，Watkins PB，Bonkovsky HL，et al. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) prospective study: rationale, design and conduct. Drug Saf，2009，32：55-68.

[6] Fontana RJ，Seeff LB，Andrade RJ，et al. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: summary of a clinical research workshop. Hepatology， 2010，52：730-742.

[7] 于樂成，茅益民，陳成偉. 藥物性肝損傷診治指南. 肝臟，2015，20：750-767.

[8] Carey EJ，Lindor KD. Current pharmacotherapy for cholestatic liver disease. Expert Opin Pharmacother，2012，13：2473-2484.

[9] Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2006，3：318-328.

[10] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會. 膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(2015). 肝臟，2015，20：950-959.

[11] Carey EJ，Ali AH，Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet，2015，386：1565-1575.

[12] Silveira MG，Lindor KD. Clinical features and management of primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol，2008，14：3338-3349.

[13] 胡錫琪. 藥物性肝炎組織病理學評分探討. 肝臟，2010，15：181-182.

(本文編輯：錢燕)

Retrospective clinical analysis of the treatment efficacy of ursodeoxycholic acid in chronic drug-induced liver injury

GAODe-Yong,LIULiang-Ming,LIGuo-Xia,WANGYing-Ying,WANGYan-Yan,XUGuo-Rong,WUJian-Qing,XIALi-Ping.DepartmentofInfectiousDiseases,SongjiangHospitalAffiliatedtoShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,DepartmentofPathology,SongjiangHospitalAffiliatedtoShanghaiFirstPeople’sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,China; 201600

Correspondingauthor:GAODe-Yong,Email：gaodeyong1970@163.com

Objective To investigate the treatment efficacy of ursodeoxycholic acid (UDCA) in chronic drug-induced liver injury (DILI) and its histopathology characteristics. Methods In the retrospective analysis, 49 cases were divided into treatment group who received UDCA (750 mg/d) combined with basic therapy, and control group who received only the basic therapy. Therapeutic efficacy and liver function indicators were observed at month 3 and 6. Cure rates in the 2 groups were evaluated at month 6, and liver biopsies were conducted in patients who failed to response to the therapy for evaluating the histopathology progress. Results In treatment group, mean levels of total bilirubin (TBil), alkaline phosphatase (ALP), and gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) were 56.17 μmol/L and 19.42 μmol/L, 129.64 U/L and 72.79 U/L, 101 U/L and 71 U/L at month 3 and 6, respectively, which were significantly lower than that in control group (P<0.05). However, alanine aminotransferase (ALT) level showed no significantly difference between the 2 groups (P>0.05). Treatment group showed significantly higher therapeutic efficacy than control group at month 3 (P<0.05), but not at month 6 (P>0.05). Nevertheless, the non-response rate in treatment group (8.7%) was obviously lower than that in control group at month 6 (23.1%) (P<0.05). The histopathology appeared to be portal area inflammation accompanied with hepatocyte adipose degeneration in treatment group, while portal bile duct hyperplasia, hepatic steatosis and hepatocyte cholestasis in control group. Conclusion UDCA could effectively improve liver function and reduce inflammation and cholestasis in patients with chronic DILI, and then increases the cure rate and postpones the histopathology progress of liver tissue.

Ursodeoxycholic acid； Chronic drug-induced liver injury； Analysis of clinical therapeutic effect

上海市松江區(qū)計劃和生育委員會重點項目(2012-III-06)

201600 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院松江分院感染科(高得勇，劉亮明，王迎迎，汪妍妍，徐國榮，吳劍琴，夏利萍)，病理科(李國霞)

高得勇，Email：gaodeyong1970@163.com

2016-08-10)