楊春梅，袁丹江，徐珍

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院 藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，湖北 荊州434020

醫(yī)療器械臨床試驗中存在的問題與對策探討

楊春梅，袁丹江，徐珍

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院 藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)，湖北 荊州434020

本文針對在醫(yī)療器械臨床試驗全過程中存在的問題，從監(jiān)管部門、申辦者、研究者、受試者各方對其進(jìn)行歸納分析，并不斷探索解決這些問題的措施，為加快我國醫(yī)療器械臨床試驗研究與管理水平、提高醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量起到很好的促進(jìn)作用。

醫(yī)療器械臨床試驗；知情同意；不良事件；數(shù)據(jù)溯源

0 引言

醫(yī)療器械臨床試驗是指在國家認(rèn)可的醫(yī)療器械臨床試驗機(jī)構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或驗證的過程[1]。在確認(rèn)或驗證過程中，必須嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）和《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求執(zhí)行。本文根據(jù)我院在醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的問題、與參加有關(guān)醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)會議的感受及查閱相關(guān)獻(xiàn)資料[2-4]，就醫(yī)療器械臨床試驗中存在的問題進(jìn)行歸納分析，并提出解決問題的對策。

1 問題分析

1.1 監(jiān)管部門

現(xiàn)階段由于我國醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)法規(guī)未成體系，其臨床試驗均由藥物臨床試驗基地承擔(dān)，其質(zhì)量管理也參照GCP執(zhí)行[5]，可醫(yī)療器械畢竟在一定程度上有別于藥物，致使醫(yī)療器械臨床試驗無法得到規(guī)范、合理的監(jiān)管；同時管理部門制定的相關(guān)法規(guī)未要求對醫(yī)療器械臨床試驗方案進(jìn)行科學(xué)性、合理性審核及其制定和審核標(biāo)準(zhǔn)也不明確，致不合理、不科學(xué)的試驗方案出現(xiàn)在實際研究工作中，發(fā)生受試者入組困難、數(shù)據(jù)收集不適宜、分析不準(zhǔn)確等問題，影響試驗進(jìn)度及試驗結(jié)果的科學(xué)性與準(zhǔn)確性。

1.2 申辦者

作為醫(yī)療器械研發(fā)的主導(dǎo)者，易出現(xiàn)的問題：① 不重視質(zhì)量控制。因?qū)|(zhì)量控制對臨床試驗的重要性認(rèn)識不足，而不派或派出的監(jiān)查員不具備相關(guān)醫(yī)學(xué)知識和/或未經(jīng)GCP培訓(xùn)，對臨床試驗需監(jiān)查的內(nèi)容或形式不清楚，不能及時發(fā)現(xiàn)試驗中存在的問題，甚至重進(jìn)度輕質(zhì)量，從而影響臨床試驗質(zhì)量；② 知情同意書設(shè)計不合理。知情同意書的設(shè)計必須遵守“信息充分”、能被受試者“充分理解”的原則[6]，若出現(xiàn)信息不完整、文字過于專業(yè)，則使其不能充分發(fā)揮保護(hù)受試者權(quán)益的作用；③ 不提供對照組醫(yī)療器械。醫(yī)療器械一般是對損害的組織或器官進(jìn)行修復(fù)或置換，因此無法采用雙盲法而是采用開放對照試驗。申辦者為節(jié)省費用，只說明對照產(chǎn)品為某一廠家某個品牌哪個型號的，卻不提供對照產(chǎn)品，而又選擇該臨床專業(yè)的、使用與對照組同廠家同品牌同型號醫(yī)療器械的患者作為該試驗項目的對照組，違反了GCP對試驗用醫(yī)療器械管理原則，損害了受試者權(quán)益；④ 臨床試驗相關(guān)資料準(zhǔn)備不全。臨床試驗源文件包括受試者篩選入選表、受試者簽認(rèn)代碼、器械發(fā)放登記表、研究病歷等，但由于申辦者對GCP不熟悉，只提供了病例報告表（Case Report Form，CRF），若試驗中只填寫CRF而不填寫源文件，則影響試驗的真實性與可靠性。

1.3 研究者

對于研究者來說，易出現(xiàn)的問題：① 醫(yī)療器械臨床試驗管理制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（Standard Operation Procedure，SOP）不完善，導(dǎo)致管理與培訓(xùn)不到位、操作不規(guī)范、無GCP證的研究者參加試驗項目；② 知情同意與知情同意書。在第三類植入體內(nèi)的醫(yī)療器械臨床試驗中，研究者對受試者進(jìn)行知情告知時往往是在術(shù)前談話時順便告知，受試者簽署知情同意書時也是與術(shù)前談話單一并簽署；另外知情告知時避重就輕，不給受試者咨詢與考慮時間；違反了知情同意“完全告知、充分理解、自主選擇”的原則[7]；③試驗方案依從性差。主要有：受試者年齡不符合方案入組標(biāo)準(zhǔn)，訪視時間超窗，方案要求檢查的項目漏項；④ 表格填寫不及時、修改不規(guī)范和/或住院患者參加臨床試驗時，其住院病歷上無臨床試驗的任何記錄，致住院病歷作為源文件卻無法溯源，影響試驗結(jié)果的真實性與可靠性；⑤ 器械管理。未實行專人專柜加鎖保管，違反了GCP對試驗用醫(yī)療器械管理原則；另外研究者不按試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的醫(yī)療器械隨機(jī)分配表和受試者入組順序發(fā)放，破壞了臨床試驗的隨機(jī)性；⑥ 資料管理。未按GCP要求對臨床試驗資料實行專人專柜統(tǒng)一管理，極易致試驗資料丟失，影響試驗資料與試驗數(shù)據(jù)的完整性；⑦ 不良事件（Adverse Event，AE）與嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）。醫(yī)療器械臨床試驗過程中研究者對受試者出現(xiàn)任何不適或/和檢查報告單異常時，未給予科學(xué)、合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐卸?，需報AE并需追蹤的未報也未追蹤，發(fā)生SAE未按GCP要求24 h上報給相關(guān)部門，給受試者生命安全帶來了隱患并違反了GCP對AE與SAE管理要求；⑧ 數(shù)據(jù)溯源。CRF與原始記錄不一致；相關(guān)實驗室數(shù)據(jù)無法溯源；光敏紙打印的心電圖檢查報告單未及時復(fù)印且原始報告單又不清晰或無法辨認(rèn)。

1.4 受試者

主要表現(xiàn)為：① 權(quán)益保護(hù)意思薄弱。受試者認(rèn)為研究者為其選擇治療用的醫(yī)療器械是最好的且還能免費[8]，甚至還可獲得免費檢查及部分補(bǔ)償，致使其只顧及到眼前利益而沒考慮到參加臨床試驗可能帶來的風(fēng)險及所要的權(quán)益；② 方案依從性差。未經(jīng)研究者同意，受試者自作主張的使用方案禁用的某些藥物或/和某些非藥物性輔助治療，以及不按方案要求時間窗訪視，影響了試驗結(jié)果的科學(xué)性、準(zhǔn)確性。

2 對策探討

（1）完善法規(guī)體系，規(guī)范、合理管理醫(yī)療器械臨床試驗。① 結(jié)合我國GCP實施情況及借鑒國外先進(jìn)的醫(yī)療器械臨床試驗管理經(jīng)驗制定“醫(yī)療器械臨床試質(zhì)量管理規(guī)范”；②結(jié)合我國藥物臨床試驗基地資格認(rèn)定檢查（復(fù)核）標(biāo)準(zhǔn)及醫(yī)療器械臨床試驗特點和要求制定醫(yī)療器械臨床試驗基地認(rèn)定檢查（復(fù)核）標(biāo)準(zhǔn)，合理遴選符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)成為醫(yī)療器械臨床試驗基地；③ 及時組織醫(yī)療器械臨床試驗基地研究人員和申辦者相關(guān)人員進(jìn)行“醫(yī)療器械臨床試質(zhì)量管理規(guī)范”及相關(guān)法律法規(guī)的培訓(xùn)，并取得培訓(xùn)證書后方可參加醫(yī)療器械臨床試驗的研究、質(zhì)控等工作；從而使醫(yī)療器械臨床試驗管理工作規(guī)范化、合理化。

（2）完善評價體系，建立試驗方案審批制度與制訂試驗方案指導(dǎo)原則。借鑒國外先進(jìn)的醫(yī)療器械臨床試驗管理模式及結(jié)合我國GCP管理經(jīng)驗，國家食品藥品監(jiān)督管理局（China Food and Drug Administration，CFDA）可以建立試驗方案審批制度和嘗試制訂醫(yī)療器械臨床試驗方案指導(dǎo)原則，規(guī)定申辦者開展某一產(chǎn)品臨床試驗，需獲得CFDA批準(zhǔn)，并依據(jù)試驗方案指導(dǎo)原則設(shè)計其臨床試驗方案，從試驗方案管理與設(shè)計上規(guī)范醫(yī)療器械臨床試驗。

（3）加強(qiáng)培訓(xùn)，提高各類人員的專業(yè)水平。① 對申辦者：對相關(guān)人員進(jìn)行GCP與《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》及相關(guān)法律法規(guī)培訓(xùn)學(xué)習(xí)，使其真正認(rèn)識到醫(yī)療器械臨床試驗的倫理、質(zhì)量和技術(shù)要求在醫(yī)療器械實際研究工作中的重要性，以規(guī)避申辦者在醫(yī)療器械臨床試驗方面出現(xiàn)的一些問題，提高試驗質(zhì)量，保障受試者權(quán)益與安全；② 對研究者：通過參加各種培訓(xùn)班及專題講座提高研究水平，同時注重其科研態(tài)度的培養(yǎng)，完善并熟悉醫(yī)療器械臨床試驗管理制度與SOP，試驗前熟悉試驗方案，試驗中遵守GCP原則、遵循試驗方案、遵守SOP，從而提高臨床試驗質(zhì)量。

（4）加強(qiáng)宣教，強(qiáng)化受試者權(quán)益保護(hù)意識及提高其方案依從性。做好GCP知識宣傳，講解參加臨床試驗的利益與風(fēng)險，解釋參加臨床試驗與接受臨床治療的不同含義，告知受試者享有了解權(quán)、被告知權(quán)、拒絕權(quán)和同意權(quán)。同時要求受試者在試驗過程中一定要遵從研究者醫(yī)囑，不得隨意或擅自接受非研究者醫(yī)囑以外的治療，并交待受試者一定要在方案規(guī)定的時間窗訪視。

（5）完善臨床試驗質(zhì)量監(jiān)管體系，提高臨床試驗質(zhì)量。① 監(jiān)管部門：通過建立和實施“醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范”與醫(yī)療器械臨床試驗基地的認(rèn)定（復(fù)查）標(biāo)準(zhǔn)，明確試驗基地的日常管理工作，并對試驗基地定期進(jìn)行跟蹤檢查如基地硬軟件設(shè)施、質(zhì)量管理體系及制度與SOP的建立以及執(zhí)行情況等，其檢查情況作為機(jī)構(gòu)復(fù)核認(rèn)定依據(jù)，對試驗基地開展的醫(yī)療器械臨床試驗項目進(jìn)行不定期地飛行檢查，重點核查其試驗過程的規(guī)范性、資料的真實性與完整性、數(shù)據(jù)的可溯源性等；② 申辦者：首先申辦者針對醫(yī)療器械臨床試驗建立質(zhì)量控制體系，制定臨床試驗監(jiān)查、稽查SOP，明確監(jiān)查員、稽查員的職責(zé)，其次對申辦的每個醫(yī)療器械臨床試驗項目派遣具有相關(guān)專業(yè)背景、有一定臨床監(jiān)查經(jīng)驗并取得GCP培訓(xùn)證書的監(jiān)查員對臨床試驗實施全過程監(jiān)查，另外還可以根據(jù)臨床試驗研究情況，適當(dāng)?shù)匚苫閱T對臨床試驗進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，從而提高臨床試驗質(zhì)量；③ 研究者。臨床試驗機(jī)構(gòu)與臨床試驗專業(yè)均應(yīng)建立并完善醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理體系，明確質(zhì)量控制員職責(zé)，制定并嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量控制SOP。臨床試驗專業(yè)專職質(zhì)控員由臨床專業(yè)參加GCP培訓(xùn)并取得證書的研究者擔(dān)任，負(fù)責(zé)對研究者進(jìn)行試驗方案、SOP、CRF及相關(guān)表格填寫要求等培訓(xùn)，檢查受試者是否符合方案入組標(biāo)準(zhǔn)、知情同意過程是否符合GCP知情同意原則、知情同意書簽署是否規(guī)范、各種表格填寫是否真實、及時、規(guī)范、實驗室檢查結(jié)果能否溯源、對異常的各種檢查結(jié)果是否做出了科學(xué)、合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐卸āE與SAE是否及時處理、報告、追蹤。臨床試驗機(jī)構(gòu)由經(jīng)GCP培訓(xùn)且取得證書的相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員擔(dān)任專職質(zhì)控員，對臨床試驗全過程實施監(jiān)控，負(fù)責(zé)審查與醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)的所有資料、提請倫理委員會審議試驗方案、對研究者進(jìn)行試驗方案、SOP等培訓(xùn)、臨床試驗過程不定期抽查其遵守GCP、遵循試驗方案、執(zhí)行SOP、試驗用醫(yī)療器械與資料管理、相關(guān)表格填寫及急救物品管理等情況[9]，發(fā)現(xiàn)問題及時糾正，并向機(jī)構(gòu)辦公室匯報，為臨床試驗把好質(zhì)量關(guān)。

3 結(jié)語

對醫(yī)療器械臨床試驗實施全過程監(jiān)管，對發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行歸納分析，并不斷探索解決這些問題的措施，加強(qiáng)了醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)范化管理，培養(yǎng)并提高了申辦者、研究者和監(jiān)管者對醫(yī)療器械臨床試驗的科學(xué)認(rèn)識與責(zé)任意識，增強(qiáng)了受試者對醫(yī)療器械臨床試驗的認(rèn)知度，為加快我國醫(yī)療器械臨床試驗研究與管理水平、提高醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量起到很好的促進(jìn)作用。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》[S].2004.

[2] 陸飛,程云章.對醫(yī)療器械臨床試驗實施全過程質(zhì)量管理的探討[J].中國藥物警戒,2010,7(9):547-550.

[3] 肖忠革,周禮明,田卓平,等.我國醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)狀與思考[J].中國醫(yī)療器械雜志,2009,33(5):369-371.

[4] 胡鏡清.中醫(yī)醫(yī)療器械臨床試驗中的問題分析及其解決策略[J].首都醫(yī)藥,2011,12(下):4-5.

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Discussion on Problems in Medical Device Clinical Trials and Relevant Solutions

YANG Chun-mei, YUAN Dan-jiang, XU Zhen
National Pharmaceutical Clinical Trial Institute, Jingzhou HospitaI, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Jingzhou Hubei 434020, China

In view of the problems in the full process of medical device clinical trials, the paper summarized the problems from four aspects, including regulators, sponsors, investigators and subjects. Additionally, relevant solutions were explored so as to play a positive role in accelerating the medical device clinical trial and improving its management level and quality.

medical device clinical trial; informed consent; adverse events; data traceability

R197.39；R197.3

C

10.3969/j.issn.1674-1633.2016.08.041

1674-1633(2016)08-0126-03

2015-12-15

2015-12-30

袁丹江，主任技師。

通訊作者郵箱：yuandj68@sohu.com