李平山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院肺病一科，山東泰安　271000

補(bǔ)腎通痹化纖方治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的理論研究進(jìn)展

李平
山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院肺病一科，山東泰安271000

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化是呼吸科疑難病種，目前尚無(wú)充分證據(jù)證明何種藥物對(duì)其有治療作用。本文從特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床表現(xiàn)、呼吸生理病理入手，結(jié)合中醫(yī)學(xué)理論，通過(guò)臨床總結(jié)自擬補(bǔ)腎通痹化纖方，著重探討補(bǔ)腎通痹化纖法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的進(jìn)展，分析補(bǔ)腎法、通痹法、化纖法應(yīng)用于治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的機(jī)制，并通過(guò)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)論述及現(xiàn)代臨床報(bào)道證實(shí)其有效性?？偨Y(jié)補(bǔ)腎通痹化纖方可以作為中醫(yī)治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的一種方法。

補(bǔ)腎；通痹；化纖；肺間質(zhì)；纖維化

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。危害嚴(yán)重，致死率高。該病發(fā)病隱匿，多有干咳及逐漸加重的胸悶、氣短、呼吸困難等表現(xiàn)，病程多緩慢進(jìn)展，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡。在臨床治療中，最新指南指出根據(jù)目前發(fā)表的文獻(xiàn)證據(jù)，還不能證明任何藥物對(duì)IPF的治療有確切療效。目前面臨無(wú)藥可用的窘境。從中醫(yī)角度認(rèn)識(shí)IPF，我們?nèi)允且ㄟ^(guò)患者癥狀、體征、舌苔、脈象入手，進(jìn)而得出患者的證型。辨證論治始終是中醫(yī)治療現(xiàn)代疾病的主要手段。目前認(rèn)為以IPF為代表的間質(zhì)性肺疾病當(dāng)屬于中醫(yī) “肺痿”、“肺痹”的范疇?！胺勿簟币辉~首見(jiàn)于《金匱要略》，但其描述癥狀與間質(zhì)性肺疾病不完全相同，從癥狀入手辨證論治是中醫(yī)的核心，因此不應(yīng)當(dāng)機(jī)械地將間質(zhì)性肺疾病與“肺痿”完全對(duì)應(yīng)，可參考中醫(yī)“咳嗽”、“喘證”甚至“胸痹”的論述。

1　補(bǔ)腎通痹化纖方治療進(jìn)展

IPF的突出癥狀為進(jìn)行性的氣短，尤其是活動(dòng)后更為明顯。部分患者有不同程度的咳嗽，主要為干咳或有少許白色黏痰。并常伴隨食欲減退、體重減輕、消瘦、乏力等。除此之外，杵狀指（趾）是IPF常見(jiàn)的體征。通過(guò)以上癥狀的深入分析及多年的臨床總結(jié)認(rèn)為，IPF的病機(jī)歸納為肺腎虧虛，肺絡(luò)痹阻，內(nèi)生積聚。其中肺為標(biāo)，腎為本；瘀血、積聚為標(biāo)，肺腎虧虛為本。我們通過(guò)多年的臨床探索，自擬補(bǔ)腎通痹化纖方，本方以補(bǔ)腎納氣、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)為治療大法，調(diào)補(bǔ)肺腎貫穿始終，組成為黨參15 g，黃芪15 g，五味子6 g，熟地18 g，紫菀12 g，桑白皮12 g，陳皮12 g，半夏9 g，茯苓18 g，丹參12 g，當(dāng)歸15 g，蟬蛻12 g，牡蠣15 g，地龍9 g，紅景天9 g，炙甘草6 g，虛寒者加干姜9 g、附子9 g；虛熱者加沙參12 g、麥冬15 g、玉竹12 g。本方以補(bǔ)肺湯化裁而來(lái)，緊緊圍繞肺虛為標(biāo)、腎虛為本的基本病機(jī)，方中黨參、黃芪平補(bǔ)肺氣為君，熟地、五味子斂肺補(bǔ)腎，共為臣藥，丹參、當(dāng)歸、紅景天活血通痹藥物組及牡蠣、蟬蛻、陳皮、半夏軟堅(jiān)散結(jié)理氣化痰組共為佐藥，炙甘草調(diào)和諸藥為使。我們通過(guò)補(bǔ)腎益氣、活血通痹、軟堅(jiān)散結(jié)的方法可以提高患者生活質(zhì)量，改善肺功能，降低急性加重次數(shù)及住院費(fèi)用，可以作為IPF的輔助治療。對(duì)于近些年相關(guān)方法治療IPF的研究進(jìn)展整理如下。

2　補(bǔ)腎法治療IPF進(jìn)展

IPF的突出癥狀為進(jìn)行性的氣短，尤其是活動(dòng)后更為明顯。這是因?yàn)镮PF肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管和末梢氣道都存在不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、組織破壞和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致肺容積減少、變硬導(dǎo)致的肺彈性回縮力顯著增加和肺順應(yīng)性的顯著下降。具體表現(xiàn)為呼吸短促、淺快、吸氣困難。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為上述癥狀表現(xiàn)屬于氣虛、腎虛的范疇。肺主呼吸，腎主納氣，人體的呼吸運(yùn)動(dòng)，雖然由肺所主，但需要腎的納氣作用來(lái)協(xié)助。只有腎氣充盛，吸入之氣才能經(jīng)過(guò)肺之肅降，而下納于腎。肺腎相互配合，共同完成呼吸的生理活動(dòng)。所謂：“肺為氣之主，腎為氣之根”。劉良徛等［1］認(rèn)為IPF多由于患者長(zhǎng)期久咳，損及肺臟生機(jī)，導(dǎo)致肺臟陽(yáng)氣溫養(yǎng)無(wú)能，肺病及脾，脾陽(yáng)不足，運(yùn)化不健，損及腎氣，氣化不力，津液凝聚生濕化痰。痰飲久停則更耗傷肺脾腎之氣，平素多見(jiàn)易外感、畏寒肢冷、四肢不溫等癥狀。因此在治療IPF時(shí)我們選用專于補(bǔ)肺腎、助納氣的方劑補(bǔ)肺湯（熟地、桑白皮、人參、紫菀、黃芪、五味子）為底方，肺腎并補(bǔ)，補(bǔ)腎納氣。方中熟地大補(bǔ)腎陰，人參大補(bǔ)元?dú)?，黃芪大補(bǔ)肺脾之氣，佐之以桑白皮肅降之氣、五味子酸收之性，使腎氣充、元?dú)馐?，使呼吸有根?/p>

IPF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，早期圍繞呼吸運(yùn)動(dòng)，晚期可以合并肺心病、體循環(huán)淤血等水液代謝的問(wèn)題。這也是肺腎關(guān)系的另一個(gè)體現(xiàn)，即“肺為水之上源，腎為水之下源”。彼時(shí)可應(yīng)用茯苓、澤瀉、白術(shù)、麩炒薏苡仁利水化濕，改善體循環(huán)淤血水液代謝問(wèn)題。

目前臨床中常用的防治肺間質(zhì)纖維化的中成藥物百令膠囊（其主要成分為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉），就具有補(bǔ)肺腎、益精氣的作用。現(xiàn)代藥理證實(shí)其能增強(qiáng)免疫功能、抗氧化、抗纖維化、保護(hù)腎功能、抗腫瘤、抗炎等作用，楊晶［2］等用冬蟲夏草治療肺纖維化大鼠，通過(guò)負(fù)重游泳耐力測(cè)試、血?dú)夥治黾敖M織學(xué)觀測(cè)等方法評(píng)價(jià)肺纖維化的程度，發(fā)現(xiàn)冬蟲夏草可以通過(guò)改善大鼠肺氣體交換功能，減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等抑制和預(yù)防肺纖維化的發(fā)生。曹志飛等［3］探討蟲草提取物對(duì)小鼠肺纖維化過(guò)程中脂質(zhì)過(guò)氧化的影響，發(fā)現(xiàn)蟲草提取物能明顯減輕肺纖維化，降低肺纖維化小鼠肺系數(shù)和肺組織HYP的含量，提高血清和肺組織中SOD的活性，降低血清和肺組織中MDA的含量，其機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過(guò)氧化有關(guān)。申春悌教授［4］在治療間質(zhì)性肺疾病時(shí)發(fā)現(xiàn)，病發(fā)展至中后期，患者出現(xiàn)肺氣虛冷、津液不行、反成涎沫，治療時(shí)則注重溫陽(yáng)散寒以助活血，佐以健脾及溫腎，藥用肉桂、紫河車、淫羊藿、干姜等，以溫腎助陽(yáng)，溫中散寒，溫肺化飲，祛痰行瘀。趙陽(yáng)［5］對(duì)間質(zhì)性肺疾病后期出現(xiàn)陽(yáng)虛水泛血瘀證者，治以溫陽(yáng)利水，活血化瘀，方用真武湯合苓桂術(shù)甘湯加味。崔青榮等［6］采取督灸療法治療間質(zhì)肺肺腎陽(yáng)虛患者，以肉桂、川芎藥粉隔姜艾灸督脈穴位，溫陽(yáng)固本、補(bǔ)益肺腎、祛寒除濕、豁痰破瘀，標(biāo)本兼治，從而改善癥狀，緩解病情。疏欣楊［7］觀察了肺痿沖劑（西洋參、山茱萸、麥冬、三七粉、白果、五味子、紫菀等組成）對(duì)肺功能、癥狀、生活質(zhì)量及活動(dòng)耐力的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肺痿沖劑能提高彌散功能、提高生活質(zhì)量、改善活動(dòng)耐力。

3　通痹法治療IPF進(jìn)展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)IPF早期可見(jiàn)肺部毛細(xì)血管增生、血栓形成及血管壁增厚，到后期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。IPF患者往往出現(xiàn)口唇、舌質(zhì)紫紺，杵狀指，爪甲紫暗，這屬于中醫(yī)學(xué)瘀血證的范疇，即IPF的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在肺絡(luò)痹阻的因素。肺朝百脈，若肺絡(luò)痹阻必然影響其朝百脈的作用，所謂“瘀血不去，新血不生”。吳銀根［8］教授亦認(rèn)為肺纖維化病位在肺絡(luò)，肺絡(luò)包含了肺內(nèi)的血管、淋巴管、氣管支氣管，并認(rèn)為肺絡(luò)痹阻是肺纖維化的基本病機(jī)。

應(yīng)用活血藥物治療肺間質(zhì)纖維化由來(lái)已久，從川芎嗪、丹紅注射液、三棱、莪術(shù)、龍血竭、血府逐瘀湯，到旋復(fù)花湯、蟲類藥物、藤類藥物，再到軟堅(jiān)散結(jié)的大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸，從瘀血認(rèn)識(shí)肺纖維化不斷深入，認(rèn)為其類似于西藥抗凝藥，又有抗氧化的作用［9］。

在單味藥中，龍血竭，性溫平，味甘咸，可活血化瘀、止痛消腫、軟堅(jiān)散結(jié)。聶莉［10］通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肺間質(zhì)纖維化模型大鼠予龍血竭灌胃治療28 d后，大鼠肺組織肺泡間隔增厚較模型組明顯減輕。紅景天為藏藥，當(dāng)?shù)厝顺？诜纳聘咴毖跻鸬母咴磻?yīng)，具有抗缺氧作用，而IPF正是以低氧血癥為主要表現(xiàn)的，現(xiàn)代藥理證實(shí)紅景天可能通過(guò)提高機(jī)體組織氧的利用率，增加有氧氧化酶的活性，提高機(jī)體的帶氧和供氧能力；并可能通過(guò)降低耗氧量、耗氧速度，清除自由基或減少自由基對(duì)血管內(nèi)皮的損傷來(lái)實(shí)現(xiàn)抗缺氧作用［11］。孫曉芳［12］通過(guò)博來(lái)霉素制作大鼠肺纖維化模型，三七總皂苷組可降低肺纖維化小鼠血清中Ⅳ-C、HA的含量。認(rèn)為其可保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞，減小炎癥反應(yīng)，抑制成纖維細(xì)胞的活化、增殖，減少膠原纖維及非膠原糖蛋白的合成、分泌，阻抑肺纖維化的進(jìn)展。

對(duì)于普通草木活血化瘀藥物難以奏效者，則選用逐瘀效果更強(qiáng)的蟲類藥物，如水蛭、蜈蚣之屬。盛麗等［13］通過(guò)觀察肺纖維化對(duì)照組及水蛭試驗(yàn)組肺部的病理組織形態(tài)表明，水蛭可減輕肺泡炎癥及纖維化改變，尤其是在晚期肺纖維化形成階段明顯好于模型對(duì)照組；水蛭組對(duì)早期及晚期的HYP均有降低作用，間接反映了水蛭可降低肺組織膠原的含量，起到減輕肺纖維化的作用。

藤類藥物如威靈仙、絲瓜絡(luò)、海風(fēng)藤、青風(fēng)藤、虎杖等可用于肺纖維化的治療?！侗静荼阕x》云：“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)?！蓖鯐迹?4］教授提出通痹活血、益氣養(yǎng)陰法，并最早應(yīng)用疏風(fēng)通絡(luò)之品臨床取得很好的療效，研制肺纖平（威靈仙、絡(luò)石藤、川芎、沙參、黃芪、五味子、紫菀、甘草等）能抑制TNF-α水平，通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1，抑制Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原增生，改善大鼠低氧血癥，在此基礎(chǔ)上，研制肺纖通［15］（旋復(fù)花、海浮石、威靈仙、鱉甲、三棱、莪術(shù)、黃芪等），此方能明顯改善肺纖維化患者咳嗽、喘息、氣短、氣急的癥狀，提高患者生活質(zhì)量，增加活動(dòng)耐力。

王麗新［16］以活血藥物為主組成肺纖煎（吳銀根經(jīng)驗(yàn)方：黨參、黃芪、沙參、麥冬、制半夏、黃芩、三棱、莪術(shù)、蜈蚣、全蝎）可明顯改善患者咳嗽、喘息癥狀，延長(zhǎng)患者6分鐘步行距離。譚捷等［17］臨床應(yīng)用水蛭通絡(luò)膠囊（水蛭、炙穿山甲、黃芪、血竭、黨參、三棱、莪術(shù)、蜈蚣等）治療31例IPF患者，與口服強(qiáng)的松治療的31例患者比較，前者療效顯著優(yōu)于強(qiáng)的松組。

4　化纖法治療IPF進(jìn)展

由于肺間質(zhì)、肺泡、肺小血管和末梢氣道都存在不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、組織破壞和纖維化，通過(guò)彌散功能減退、通氣血流比值降低和動(dòng)靜脈分流三方面的影響，尤其是肺泡表面彌散膜面積減少、厚度增加，導(dǎo)致肺換氣功能降低。對(duì)于纖維化，應(yīng)當(dāng)屬于中醫(yī)痰濕、積聚范疇?？枷Ａ迹?8］認(rèn)為，IPF的痰的顯性表現(xiàn)為部分患者存在著不同程度的痰濕見(jiàn)證，見(jiàn)呼吸困難、胸悶氣短、咳吐少量白黏痰等癥狀；痰的隱性表現(xiàn)痰濕體質(zhì)者有紅細(xì)胞壓積、血沉、血小板聚集功能、纖維蛋白原增加及紅細(xì)胞電泳減慢等表現(xiàn)，血液流變學(xué)指標(biāo)可作為痰證尤其是無(wú)形之痰的觀察指標(biāo)血液流變學(xué)方面，尤其IPF患者往往接受糖皮質(zhì)激素治療，容易出現(xiàn)高脂血癥。

在治療方面，《素問(wèn)·至真要大論》提出的“堅(jiān)者削之”、“結(jié)者散之，留者攻之“、“咸以軟堅(jiān)”等原則，應(yīng)當(dāng)選用軟堅(jiān)散結(jié)及化痰藥物。如牡蠣、鱉甲、地龍、蟬蛻、半夏等，配合前面活血化瘀的藥物，共同起到化纖通痹的作用。北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院姜良鐸教授［19］自擬肺纖方治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，取得了較為滿意的療效，肺纖方中就用到了海蛤殼這種軟堅(jiān)散結(jié)的藥物。毛峪泉等［20］認(rèn)為肺臟位于半表半里，肺經(jīng)屬三焦少陽(yáng)，肺纖維化患者肺氣虛損，氣虛則水液代謝失調(diào)，則水濕、津液聚而成痰飲，自擬柴胡滲濕湯（柴胡、黃芩、姜半夏、黨參、石葦、杏仁、冬瓜仁、薏苡仁、茯苓、車前草、魚腥草、生石膏、炙甘草）干預(yù)非間質(zhì)纖維化大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)柴胡滲濕湯能通過(guò)抑制大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1蛋白的表達(dá)來(lái)治療肺纖維化。張偉等［21］發(fā)現(xiàn)清金益肺湯（蜜麻黃、炒杏仁、炒白果、川貝、浙貝、川芎、桑白皮等組成）能減輕痰熱壅肺證肺纖維化大鼠的肺泡炎癥、纖維化程度，明顯增加肺內(nèi)SOD、GSH的含量，抑制肺組織TNF-α水平，使其在抗氧化機(jī)制中發(fā)揮重要作用，從而延緩了肺纖維化的進(jìn)展。李志君［22］研究發(fā)現(xiàn)，口服強(qiáng)的松配合宣肺止嗽合劑（陳皮、百部、紫菀、桔梗、魚腥草、前胡、荊芥、罌粟殼、薄荷等組成）與單用強(qiáng)的松比能改善IPF患者癥狀及肺功能。陳珺［23］研究祛痰散瘀軟堅(jiān)中藥（蘇木、皂角刺、鬼見(jiàn)羽等）對(duì)肺纖維化大鼠肺組織病理形態(tài)學(xué)及HYP含量的影響，發(fā)現(xiàn)其能有效抑制博來(lái)霉素引起的肺間質(zhì)纖維化的形成。

5　總結(jié)

以IPF為代表的彌漫性間質(zhì)性肺疾病是呼吸系統(tǒng)疾病中的難點(diǎn)，尤其是IPF，目前尚無(wú)確切循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)何種藥物對(duì)其有效［24-26］，作為中醫(yī)學(xué)我們應(yīng)該如何尋找應(yīng)對(duì)IPF的對(duì)策，補(bǔ)腎通痹化纖方提供了一種可行的思路，但I(xiàn)PF治療之路任重而道遠(yuǎn)，值得我們廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步探索。

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Theoretical research progress of Bushen Tongbi Huaxian Fang in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis

LI Ping
First Ward of Department of Pulmonary Disease，Tai'an Hospital of Traditional Chinese Medicine，Tai'an271000，China

Idiopathic pulmonary interstitial fibrosis is a complicated disease in the department of respiratory and currently no drugs have been proved to be effective with sufficient evidence.In this essay，the Bushen Tongbi Huaxian Fang was prepared based on the clinical manifestation of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis，respiratory physiology and pathology as well as the traditional Chinese medicine theory and the progress of Bushen Tongbi Huaxian Fang in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was investigated，the mechanism of Bushen，Tongbi and Huaxian in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis was analyzed and the effectiveness was proved through traditional Chinese medicine discussions and modern clinical reports.Conclusion:Bushen Tongbi Huaxian Fang can be applied in the treatment of idiopathic pulmonary interstitial fibrosis in traditional Chinese medicine.

Bushen；Tongbi；Huaxian；Pulmonary interstitium；Fibrosis

R563.9

A

1673-9701淵2016冤14-0161-04