陳燕鑫，童 賽，張美景，2，謝 闖，2，陳 巍，2*

（1.天津大學(xué)化工學(xué)院國家工業(yè)結(jié)晶工程技術(shù)研究中心，天津 300072；2.天津化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津300072）

L-丙氨酸-L-谷胺酰胺（CASNO.39537-23-0）又稱作丙谷二肽，是重要的氨基酸類腸外營養(yǎng)劑，其主要功效在于對人體條件性必需的氨基酸---谷氨酰胺的有效補充。它可替代不宜作為藥品的谷氨酰胺對人體補充該種氨基酸，促進肌肉蛋白合成，改善危重病人的臨床與生化指標(biāo)；維持腸道功能，保持機體氮平衡；增強免疫能力，對手術(shù)病人的中性白細胞功能的正?；瑢α馨图毎?、T淋巴細胞、輔助細胞的增加均具有明顯促進作用。資料顯示，及時補充丙谷二肽，可以顯著縮短病人住院治療和恢復(fù)的時間［1］。丙谷二肽既可以單獨作為藥物使用，也可以同其它氨基酸復(fù)配，開發(fā)保健品、抗疲勞藥物，因此具有醫(yī)療和經(jīng)濟的雙重意義，市場前景廣闊。

圖1 L-丙氨酸-L-谷胺酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)及其σprofile圖Fig.1 Chemical structure and σ profile of N-（2）-L-alanyl-L-glutamine

工業(yè)上的丙谷二肽合成路線比較復(fù)雜，通常反應(yīng)不完全并伴有副反應(yīng)發(fā)生，最后得到的粗品需要經(jīng)過多次純化才能滿足醫(yī)藥需求［2］。結(jié)晶技術(shù)以其溫和的操作條件，簡單的設(shè)備，極高的分離效率以及低廉的成本被選作丙谷二肽純化的主要手段［3-4］。目前國內(nèi)普遍采用［5］的水-乙醇溶析結(jié)晶工藝存在產(chǎn)品粒度小，長徑比大，易聚結(jié)等問題，導(dǎo)致過濾及干燥時間長，溶劑殘留高，堆密度小，影響其下游應(yīng)用。為此需要對現(xiàn)有結(jié)晶工藝進行改進，選擇新的更為合適的溶析劑是一種有效的方法。

化學(xué)工業(yè)常用的溶劑種類較多，完全通過實驗篩選合適的溶劑會耗費大量的人力、物力和時間，使用可靠的理論模型預(yù)測混合體系的物理化學(xué)性質(zhì)變得尤為重要。這種理論預(yù)測通?？煞譃閮深悾活愂菍φ鎸嶓w系的實驗熱力學(xué)數(shù)據(jù)進行擬合，通過內(nèi)插或外推得到熱力學(xué)信息，如活度系數(shù)模型和平衡態(tài)模型［6］；另一類則主要依靠化合物結(jié)構(gòu)信息，而與實驗數(shù)據(jù)關(guān)系不大，如基團貢獻法和本研究采用的真實溶劑似導(dǎo)體屏蔽模型［7-8］（conductorlike screening model for real solvents，COSMO-RS）。COSMO-RS是Klam t等提出的一種有效的預(yù)測流體熱力學(xué)性質(zhì)的方法。該方法基于量子化學(xué)和統(tǒng)計熱力學(xué)，能夠較準確地預(yù)測溶解度、相平衡、活度系數(shù)等流體熱力學(xué)性質(zhì)。在本研究中，利用 COSMORS模型可以正確地定性描述丙谷二肽在幾種溶劑及混合溶劑中的溶解行為，并且發(fā)現(xiàn)丙谷二肽在異丙醇-水體系中對溶劑組成和溫度變化最為敏感，因此異丙醇被選為溶析-冷卻耦合結(jié)晶的目標(biāo)溶析劑。

在實驗驗證預(yù)測結(jié)果的過程中，我們發(fā)現(xiàn)異丙醇不僅具有如預(yù)測一樣的較強溶析能力，還能較好地控制產(chǎn)品形貌。由于到目前為止，有關(guān)丙谷二肽溶解度數(shù)據(jù)的文獻非常稀少，因此本研究測定了丙谷二肽在水-異丙醇體系中的不同溫度（293.15～318.15 K）和不同溶劑質(zhì)量配比［m（異丙醇）/m（水）為0.5～4.0］條件下的溶解度，并從中推導(dǎo)出相應(yīng)的溶解熱力學(xué)性質(zhì)，并據(jù)此開發(fā)出合適的溶析冷卻耦合結(jié)晶工藝，得到高純度的顆粒狀丙谷二肽晶體顆粒，提高其商用價值。

1 實驗過程

實驗原料丙谷二肽購自阿拉丁試劑（中國，上海），質(zhì)量分數(shù)為99.5%。有機溶劑購自江天化學(xué)試劑公司（中國，天津），分析純，使用時未進一步純化；水為去離子水。

本研究采用重量法測定丙谷二肽在不同溶劑配比和溫度下的溶解度，其中混合溶劑的質(zhì)量配比分別為 m（異丙醇）∶m（水）為 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0和 4.0，溫度范圍則為 293.15～328.15 K，每5 K 1個溫度間隔。取過量的在45℃、1000 Pa（絕對壓力）真空干燥條件下干燥48 h的丙谷二肽粉末投入帶恒溫水浴夾套的100 mL反應(yīng)釜中，底部配有磁力攪拌，轉(zhuǎn)速300 r/min。按照質(zhì)量配比精確配制所選用的7組混合溶劑，各取60 mL倒入反應(yīng)釜中，頂部植入熱電偶溫度計讀取體系溫度（精確至±0.1 K），側(cè)口有冷凝管回流，釜內(nèi)為常壓，水浴夾套連接 CF41型控溫水?。↗ulabo，德國，精度±0.1 K）。開啟磁力攪拌器，設(shè)定水浴溫度，平衡24 h后關(guān)閉磁力攪拌，恒溫靜置12 h，使過量的丙谷二肽固體沉淀在反應(yīng)釜底部。用帶0.45μm孔徑濾膜的注射器抽取上清液5 mL轉(zhuǎn)移至干燥48 h并精確測定質(zhì)量的表面皿中，同一溫度條件下每個反應(yīng)釜連續(xù)小心地取樣3次，鼓風(fēng)條件下?lián)]發(fā)表面皿中的溶劑，然后置于真空干燥箱中45℃減壓至1000 Pa干燥24 h，取出稱質(zhì)量后繼續(xù)減壓干燥4 h，至表面皿質(zhì)量變化小于0.1%，認為殘余固體不含溶劑，干燥過程結(jié)束。

實驗過程中所有的稱量操作使用電子分析天平AB204-S（Mettler Toledo，瑞士），精確度 ±0.1 mg。

式（1）定義了摩爾溶解度（x1）：

其中n=3，m1和 M1分別代表所取清液中溶質(zhì)丙谷二肽的質(zhì)量和摩爾質(zhì)量，m2和 M2分別代表溶劑異丙醇的質(zhì)量和摩爾質(zhì)量；m3和M3則分別代表了溶劑水的質(zhì)量和摩爾質(zhì)量。

溶解度測試實驗中取樣后的固-液混合物利用布氏漏斗減壓過濾，濾渣在35℃下減壓至1000 Pa干燥8 h后進行XRD分析。

XRD分析采用日本理學(xué)Rigaku D/max-2500 X射線衍射儀（Rigaku，日本），射線源為 Cu-Kα（0.071073 nm），掃描范圍為 2°到 50°，掃描速率為0.067（°） /s。

DSC分析采用DSC 1/500型差示掃描量熱儀（梅特勒-托利多，瑞士）進行，使用壓蓋標(biāo)準鋁坩堝（頂部扎孔），樣品質(zhì)量3～4 mg，保護氣為氮氣（流速2.5 mL/s）。測試溫度范圍298.15～523.15 K，升溫速率5 K/min。

2 COSMO-RS模型

K lam t提出的COSMO-RS是一個普遍用于預(yù)測液體熱力學(xué)平衡性質(zhì)的理論［7-9］。COSMO模型的基礎(chǔ)是一個溶質(zhì)分子的“溶劑可及表面”，分子在有限介電溶劑中的表面電荷分布被近似為在1個導(dǎo)體中的表面電荷分布。COSMO-RS熱力學(xué)方法以溶質(zhì)和溶劑分子的表面屏蔽電荷密度為基礎(chǔ)計算分子表面片段之間的相互作用，并以此定量它們之間的極性和氫鍵相互作用能。分子表面屏蔽電荷密度分布，即σprofile，是COSMO模型的重要概念，也是熱力學(xué)性質(zhì)計算的基礎(chǔ)。通過溶劑和溶質(zhì)分子的σ profile可以計算分子間相互作用能，再通過統(tǒng)計熱力學(xué)方法可推導(dǎo)出溶劑和溶質(zhì)分子各自在溶液中的化學(xué)勢，由此計算出活度系數(shù)，并進一步求出溶解度及過量焓等熱力學(xué)性質(zhì)。

應(yīng)用COSMO-RS方法計算真實混合物溶液行為的總體來說分兩部分工作：首先，通過DFT計算，可得到相應(yīng)的*.cosmo文件；然后通過相關(guān)軟件產(chǎn)生σ-profile，并將其用于熱力學(xué)性質(zhì)的計算。應(yīng)用COSMO-RS的詳細步驟和方程以及所使用參數(shù)可參見參考文獻［7-8］。

3 溶解度模型

隨著廣大科研工作者對結(jié)晶過程以及溶解度數(shù)據(jù)的深入研究，很多熱力學(xué)模型例如 ABC模型（modified Apelblat modle），λh 模型以及范特霍夫（van’t Hoff）方程被提出并運用于溶解度數(shù)據(jù)的擬合及預(yù)測，極大地擴展了離散溶解度數(shù)據(jù)的運用和預(yù)測未知溶劑中溶解度［6］。其中溶解的熱力學(xué)性質(zhì)（吉布斯自由能、溶解焓和熵）可以通過范特霍夫方程計算出來。

本研究中測得的丙谷二肽的溶解度數(shù)據(jù)使用modified Apelblat方程，λh 方程，van’t Hoff方程以及（NIBS）/Redlich-Kister model擬合二元混合溶劑體系。

3.1 Van't Hoff方程

考慮到溶劑的影響，van’t Hoff方程描述了真實溶液中摩爾溶解度與溫度之間的關(guān)系，如式（2）。

其中 x1是溶質(zhì)的摩爾溶解度，T是溶液的絕對溫度；ΔHd和ΔSd分別是溶解焓和熵，R是氣體常數(shù)。

3.2 Modified Apelblat方程

Modified Apelblat方程是常用的擬合摩爾溶解度x1與溶液絕對溫度T的經(jīng)驗方程：

其中A，B，C是實驗常數(shù)，A和B的值代表溶液活度系數(shù)的變化，而C的值則反映了溫度對熔化焓的影響。

3.3 λh方程

λh方程能夠使用2個參數(shù)來擬合大多數(shù)固液相平衡系統(tǒng)，其表達式如下：

其中x1是摩爾溶解度，T和Tm分別是實驗溫度和正常的熔點，λ和h是兩個由溶解度數(shù)據(jù)決定的可調(diào)參數(shù)。參數(shù)λ被當(dāng)做是反映溶液系統(tǒng)的非理想性的平均聯(lián)系數(shù)，而h代表著溶液的焓，這兩個參數(shù)可以通過實驗數(shù)據(jù)回歸得到。

3.4 （NIBS）/Red lich-Kister模型

近似理想二元溶劑（Nearly Ideal Binary Sol-vent）（NIBS）/Redlich-Kister模型表達式為：

其中xB和xC指的是未加溶質(zhì)時二元混合溶劑的初始摩爾分率。XB和XC分別代表溶質(zhì)在兩種純?nèi)軇┑娘柡腿芤褐械哪柗致?，對于二元溶劑系統(tǒng)，方程可變形為：

其中 B0，B1，B2，B3和 B4，是由最小二乘法分析實驗數(shù)據(jù)得到模型參數(shù)，x1是溶質(zhì)在混合溶液中的摩爾分率，x2是異丙醇在混合溶液中的摩爾分率。此外B0，B1，B2，B3和 B4的值還與溫度 T存在如式（7）的全局關(guān)系，可以依此計算出任意溫度和溶劑組成條件下的溶解度。

其中 B指的是方程（6）中的 B0，B1，B2，B3，B4，而 T是絕對溫度；e和f都是經(jīng)驗參數(shù)。由此得到的全局丙谷二肽在水-異丙醇體系下溶解度表達式如式（8）。

4 實驗結(jié)果與討論

文獻中已有許多關(guān)于實測的溶液熱力學(xué)數(shù)據(jù)和COSMO-RS計算的預(yù)測值對比的論文，有些體系的預(yù)測結(jié)果與實驗值吻合較好［10］，而對有些體系只是半定量或定性吻合［11］。這是由于在對后一類體系的COSMO-RS計算中，所涉及物質(zhì)的固-液相轉(zhuǎn)變自由能沒有實驗數(shù)據(jù)作為參考值，只能從該物質(zhì)的*.cosmo文件通過QSPR方法進行估算，導(dǎo)致對該體系的預(yù)測結(jié)果不夠準確。因此，預(yù)測時輸入溶質(zhì)的熔點和熔融焓或者給定條件下的溶解度值等實驗數(shù)據(jù)做為固-液相轉(zhuǎn)變自由能的計算依據(jù)可以提高精度［12］。通過 DSC測試發(fā)現(xiàn)丙谷二肽在215.5℃分解，在此將分解溫度視為熔融溫度，并使用 ICAS軟件［13-14］估算其熔融焓為38.17 k J/mol。

出于對藥物生產(chǎn)的安全性及與水相溶性的考慮，水、乙醇、正丙醇和異丙醇被當(dāng)作候選溶劑。丙谷二肽及相應(yīng)溶劑的cosmo文件利用Materials Studio軟件（Accelrys，美國）中的 DMOL3模塊通過DFT計算產(chǎn)生［15］。對分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化的過程中使用GGA/BPE函數(shù)，DNP基組的設(shè)置。精度為“fine”，其余使用默認設(shè)置。所得 cosmo文件輸入 COSMOthermX（C30-13.01）軟件［16］即可進行熱力學(xué)性質(zhì)計算。本研究計算了293.15～318.15 K溫度范圍內(nèi)丙谷二肽在漸變的水-醇質(zhì)量比下的溶解度，結(jié)果見表1。

計算顯示丙谷二肽在考察溫度范圍內(nèi)的純水中易溶，在考察的醇類中難溶。溶解度順序為水＞＞乙醇＞正丙醇＞異丙醇；相對于溫度因素，丙谷二肽對溶劑質(zhì)量比更敏感；在相同的溶劑質(zhì)量比的條件下，異丙醇與水混合溶劑的溶解度對溫度最敏感，因此異丙醇被選為溶析-冷卻耦合結(jié)晶的候選溶劑。

為了研究溫度和溶劑組成對丙谷二肽溶解度的影響，本研究測定了293.15～318.15 K溫度范圍內(nèi)混合溶劑質(zhì)量組成為 m（異丙醇）/m（水）=0.5～4.0范圍內(nèi)丙谷二肽在體系內(nèi)的平均溶解度數(shù)據(jù)。每個條件下取3次樣，得到的結(jié)果取平均值為該條件下的溶解度，列于表1，其中 xexp為實驗測得的平均溶解度，xcal為熱力學(xué)模型計算值。

通過XRD檢測溶解度測試中固-液平衡后的固相，沒有發(fā)現(xiàn)丙谷二肽出現(xiàn)多晶型或溶劑化的現(xiàn)象。

溶解度實驗數(shù)據(jù)列于表1，以溫度為橫坐標(biāo)，摩爾分數(shù)溶解度為縱坐標(biāo)，分別對 m（異丙醇）/m（水）為0.5，1.0，1.5，2.0，3.0和4.0等7種不同溶劑組成的溶解度曲線繪圖，見圖2。

圖2 L-丙氨酸-L-谷胺酰胺在不同異丙醇與水質(zhì)量配比的混合溶劑中的摩爾分率溶解度曲線圖Fig.2 Solubility data of N-（2）-L-alanyl-L-glutamine in isopropanol-water solvents of different mass fraction

從圖2中可明顯看出來隨著混合溶劑中的溶析劑異丙醇的含量增大，丙谷二肽在其中的溶解度降低。以293.15 K條件下為例，溶劑質(zhì)量配比為0.5∶1的溶解度是配比為1∶1條件下的5.488倍，是質(zhì)量配比為4∶1條件下的149.686倍?？芍獙τ诒榷乃芤后w系來說，異丙醇為可靠高效的溶析劑，其產(chǎn)率可以達到99%以上。隨著溫度的升高，丙谷二肽在混合溶劑中的溶解度增大。例如配比為0.5條件下，318.15 K條件下丙谷二肽的溶解度是293.15 K條件下的1.845倍，而在質(zhì)量配比為4.0的溶劑組成下，同樣的溫度溶解度差異1.728倍。證

明冷卻結(jié)晶也是一種可選的結(jié)晶方式，但是在不改變?nèi)軇┙M成的條件下單獨降溫，其產(chǎn)率低于50%。

表1 丙谷二肽在水-異丙醇體系的實驗溶解度數(shù)據(jù)（摩爾分率）和熱力學(xué)模型擬合數(shù)據(jù)Table 1 Comparison of experimental solubility data and calculated data by the proposed thermodynamic models in the isopropanol-water systems

為了擴展溶解度數(shù)據(jù)的應(yīng)用范圍和定量地描述固液平衡，使用熱力學(xué)模型對實驗溶解度數(shù)據(jù)進行擬合，包括 modified Apelblat方程，λh方程，van’t Hoff方程對實驗溶解度數(shù)據(jù)分別進行擬合，并使用（NIBS）/Redlich-Kister模型針對二元混合溶劑體系進行全局分析。通過擬合溶解度數(shù)據(jù)使得目標(biāo)函數(shù)f=（xcal-xexp）/xexp最小化得到模型參數(shù)模型參數(shù)列于表2，擬合誤差REMS列于表3。

表2 溶解度數(shù)據(jù)的熱力學(xué)模型擬合參數(shù)Table 2 Fitting parameter of solubility data in thermodynamic models

表3 溶解度數(shù)據(jù)的熱力學(xué)模型擬合誤差REM STable 3 REMS of fitting error of solubility data in thermodynamic model

使用得到的擬合模型參數(shù)即可計算出實驗溫度范圍內(nèi)任意溫度點的溶解度數(shù)據(jù)，對比實驗值和擬合值可知modified Apelblat方程擬合效果較好，λh和 van’t Hoff方程的精度也能接受。而在298.15 K條件下的溶解焓，溶解熵及自由能可以由Vant Hoff方程計算得到。由計算結(jié)果可知丙谷二肽在水-異丙醇體系的溶解為吸熱且非自發(fā)過程；在定溫條件下隨著溶析劑的加入，溶解度下降而自由能增加。

表4 丙谷二肽在298.15 K下在不同質(zhì)量比的水-異丙醇溶液中的溶解焓，熵及自由能Table 4 Enthalpy，entropy and Gibbs free energy of N-（2）-L-alanyl-L-glutamine solution with different isopropanol-water systems at 298.15 K

為了進一步擴展丙谷二肽在異丙醇和水的二元混合溶劑的溶解度數(shù)據(jù)，使用（NIBS）/Redlich-Kister模型擬合，得到模型參數(shù)即可計算出實驗溫度范圍內(nèi)任意溫度任意組成下的溶解度數(shù)據(jù)。

結(jié)果如式（9），其中擬合誤差 R2=0.9953，擬合精度優(yōu)于 modified Apelblat方程（R2=0.9901），由模型系數(shù)可知溶劑組成x2對溶解度x1的影響要遠遠大于溫度T的影響。

5 溶析-冷卻耦合結(jié)晶工藝開發(fā)

通過對丙谷二肽在異丙醇/水混合體系下溶解度數(shù)據(jù)的研究，我們得知在溶析結(jié)晶的初始階段丙谷二肽在水中的溶解度較大，少量加入溶析劑異丙醇即可顯著地降低其溶解度，因此初濃度不能過大，而且溶析劑滴加速率也不能太快，否者容易爆發(fā)成核導(dǎo)致晶體顆粒變小，容易發(fā)生聚結(jié)，產(chǎn)品溶媒殘留增加。在這個思路下進行了定溫條件下（298.15和318.15 K）的溶析結(jié)晶工藝實驗。丙谷二肽初始濃度為10%（水質(zhì)量分數(shù)，下同），異丙醇滴加速率為0.5%/min（以結(jié)晶器中水的質(zhì)量為基礎(chǔ)，即溶析劑相對于水的質(zhì)量分數(shù)，下同），終點同時停止滴加異丙醇，養(yǎng)晶40min后直接過濾，工藝總時間4 h，收率分別為99.42% 和99.01%。得到的產(chǎn)品偏光顯微鏡照片分別如圖3a）和3b）（200倍，圖3～圖5中右下角標(biāo)尺長度均為1mm）。

圖3 丙谷二肽溶析結(jié)晶200倍偏光顯微鏡照片F(xiàn)ig.3 Polarizing microscope photo of N-（2）-L-alanyl-L-glutamine crystallization from isop ropanol-water system（scale of 200 times）

由圖3可知相同初始濃度和異丙醇滴加速率下低溫條件下溶析結(jié)晶得到的產(chǎn)品尺寸更大。因為低溫下溶解度小，隨著溶析劑的加入，過飽和度變大推動晶體快速生長。

實施了298.15 K條件下2.0%/min滴加溶析劑的實驗，終點養(yǎng)晶40min后直接過濾，工藝時間1.5 h，收率99.38%，產(chǎn)品顯微鏡照片如圖4a）。

圖4 298.15 K下丙谷二肽產(chǎn)品顯微鏡照片F(xiàn)ig.4 Polarizing microscope photo of N-（2）-L-alanyl-L-glutamine by fast anti-solvent crystallization from isopropanol-water system at 298.15 K

由圖4可知在較快的滴加速率下容易爆發(fā)成核導(dǎo)致晶體聚結(jié)，不利于單個晶體長大。

基于以上結(jié)果設(shè)計冷卻結(jié)晶工藝，即在相同的初始濃度（10%）和溶劑配比（1.0∶1.0）下滴加溶析劑異丙醇至飽和后，以不同的冷卻速率（1.0 K/min，0.1 K/min）降溫得到丙谷二肽晶體，從318.15 K降溫至298.15 K，達到降溫終點養(yǎng)晶時間40min，工藝時間分別為1.5和4.5 h，收率分別為42.12%和42.14%，產(chǎn)品的200倍偏光顯微鏡照片分別如圖5a）和圖 5b）。

由圖5可知，慢速降溫有利于晶體長大，但是耗費工藝時間較長，對于工業(yè)生產(chǎn)是不利的。而且單純的溶析結(jié)晶得到的產(chǎn)品長徑比較大，約為12，增大過濾阻力；冷卻結(jié)晶得到的產(chǎn)品長徑比約為8，但是收率較低，僅為42.1%。綜合考慮將2種方式結(jié)合起來，即在較低的初始濃度下（10%）于高溫下（318.15 K）滴加溶析劑異丙醇使溶液接近飽和，然后中速冷卻（0.5 K/min）至過飽和自發(fā)成核，至298.15 K繼續(xù)滴加溶析劑增大過飽和度使小晶體長大，得到長徑比8.2，產(chǎn)率99.2%并且生產(chǎn)周期3 h經(jīng)濟的最適宜工藝，得到的產(chǎn)品照片如圖5b）。

圖5 不同降溫速率下丙谷二肽溶析結(jié)晶照片F(xiàn)ig.5 Polarizing microscope photo of N-（2）-L-alanyl-L-glutamine crystallization at the cooling rate

6 結(jié)論

利用COSMO-RS模型計算不同溫度、不同質(zhì)量比的水-醇體系中丙谷二肽的溶解度，發(fā)現(xiàn)丙谷二肽在水-異丙醇體系中對溶劑組成和結(jié)晶溫度等參數(shù)的敏感性優(yōu)于工業(yè)常用的水-乙醇體系。通過實驗驗證，發(fā)現(xiàn)COSMO-RS預(yù)測結(jié)果與實驗溶解度數(shù)據(jù)在數(shù)值上存在一定的誤差；但是異丙醇確實如同預(yù)測一樣是一種有效的溶劑，并且溶解度隨溫度及配比的變化趨勢的預(yù)測也與實驗結(jié)果一致。這一結(jié)果說明COSMO-RS計算是進行結(jié)晶體系溶劑篩選的有效輔助工具。

通過實驗測定丙谷二肽在水-異丙醇體系中不同溫度不同質(zhì)量比下的溶解度數(shù)據(jù)，并在此基礎(chǔ)上推算出298 K下丙谷二肽在水-異丙醇體系中的溶解焓、熵和自由能數(shù)值。分別使用熱力學(xué)模型modified Apelblat方程，λh 方程，van’t Hoff方程以及（NIBS）/Redlich-Kister模型擬合溶解度數(shù)據(jù)，得到丙谷二肽在該溶劑體系中的模型參數(shù)。其中使用NIBS模型可以較為精確地計算出在試驗范圍內(nèi)任意溫度和組成條件下的溶解度數(shù)據(jù)，指導(dǎo)工藝生產(chǎn)。計算表達式如式（9）。

通過實驗分析溶析溫度、降溫速率、溶析劑滴加速率以及耦合方式對產(chǎn)品粒度和形貌的影響，開發(fā)了產(chǎn)品形態(tài)改善，產(chǎn)率較高并且生產(chǎn)周期經(jīng)濟的溶析-冷卻耦合結(jié)晶工藝。

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