鐘思思　劉愛飛　辛柳燕　鄭永亮　陳懿建

(南昌大學醫(yī)學院，江西　南昌　330006)

?

·經(jīng)驗交流·

骨髓增生異常綜合征繼發(fā)多發(fā)性骨髓瘤1例

鐘思思劉愛飛1辛柳燕1鄭永亮1陳懿建1

(南昌大學醫(yī)學院，江西南昌330006)

骨髓增生異常綜合征；多發(fā)性骨髓瘤

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一類起源于造血干細胞的異質(zhì)性疾病，常出現(xiàn)一系或多系的病態(tài)造血，導致難治性外周血細胞減少。臨床易出現(xiàn)感染、貧血及出血的癥狀〔1〕。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)中MDS的診療指南重新修訂WHO分型，將具有單系病態(tài)造血并排除其他原因所致血細胞減少持續(xù)6個月以上者診斷為難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常(RCUD)，包括難治性血小板減少(RT)、難治性貧血(RA)和難治性中性粒細胞減少(RN)〔2〕。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一類漿細胞的惡性克隆性腫瘤，惡性漿細胞逐漸取代骨髓并造成骨質(zhì)破壞和產(chǎn)生大量異常免疫球蛋白(Ig)，易出現(xiàn)骨痛、貧血、感染、腎功能不全等臨床表現(xiàn)，好發(fā)中老年人，約占所有惡性腫瘤的1%〔3〕。MDS中RCUD少見，MDS轉MM罕見報道。本文報道我院1例MDS-RCUD合并骨髓纖維化并繼發(fā)MM患者的相關資料并進行分析。

1病例資料

男性，74歲，因“發(fā)現(xiàn)貧血4年余，胸悶乏力2年，加重2個月”就診?；颊?年前于前列腺增生切除術后檢測發(fā)現(xiàn)貧血(血常規(guī)結果不詳)，無明顯頭暈、乏力，無活動后胸悶、心悸等不適，予葉酸、補鐵等支持治療，患者貧血無明顯改善，2年前，患者出現(xiàn)活動后胸悶、氣促伴乏力，平地行走可耐受，但上樓后明顯，多次就診當?shù)蒯t(yī)院，予對癥輸血治療，上述不適可改善。2月前，患者活動后胸悶、氣促等不適較前加重，再次就診，當?shù)赜柩a充葉酸、維生素B12、鐵劑及輸血等對癥支持治療，患者貧血無明顯改善。為進一步診治入住我科。問診：患者精神差，體力下降，體重無明顯減輕；有吸煙史，吸煙40余年，1包/d，近期吸煙較前減少；10余年前胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃潰瘍，未予正規(guī)治療。查體：體溫 35.8℃，脈搏 85次/min，呼吸20次/min，血壓131/43 mmHg；重度貧血外觀，全身皮膚黏膜無黃染、出血點、蜘蛛痣及皮疹；全身淋巴結未觸及腫大，胸廓、心、肺無異常，腹部平坦、軟，劍突下壓痛，無明顯反跳痛其余無異常；腎區(qū)無叩擊痛，脊柱生理彎曲，活動度正常，無叩痛；四肢無畸形，雙下肢無水腫。生化檢查：血分析：白細胞(WBC)6.08×109/L，紅細胞(RBC)1.3×1012/L，血紅蛋白(Hb)38 g/L，血小板(PLT)278×109/L，網(wǎng)織紅細胞絕對值5.1×109/L；網(wǎng)織紅百分率 0.39%，血細胞比容(HCT)11.5%；平均紅細胞體積(MCV)、平均血紅蛋白量(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)均正常；凝血酶原時間(PT)15.4s；腎功能：尿素氮(BUN)9.39 mmol/L，肌肝(CRE)100 μmol/L，尿酸(UA)506 μmol/L，鈣2.17 mmol/L；肝功能：總蛋白(TP)79.4 g/L，白蛋白(ALB)31.9 g/L，球蛋白47.5 g/L，乳酸脫氫酶(LDH)99 U/L；超敏C反應蛋白(hs-CRP)0.6 mg/dl；尿蛋白陰性；鐵蛋白1 324 ng/ml；葉酸和維生素B 12正常；G-6-PD正常；自身抗體檢測未見異常；血清(Ig)G 33.86 g/L,IgA 0.44 g/L,IgM 0.54 g/L；血流變檢測：血液黏度正常；紅細胞變形指數(shù)TK：1.42 mPa·S；染色體檢測：46，XY〔20〕；FISH檢測5q15.2/5q33-34位點未見異常信號；JAK2(V617F)突變檢測陰性(-)；血清蛋白電泳：Gamma 41.5%，Beta 4.5%，Albumin 45.7%，Alpha 26.5%。促紅細胞生成素(EPO)：5 001.5 mIu/ml；心電圖：交界性早搏，ST-T改變。診斷為：①MDS-RCUD合并繼發(fā)性骨髓纖維化；②消化性潰瘍；③前列腺增生切除術后。于2014年6月7日始予沙利度胺(75 mg qd)、十一酸睪酮膠丸(40 mg bid)促造血治療，貧血較前糾正出院。定期于當?shù)蒯t(yī)院復查血分析提示輕中度貧血。

于診斷MDS 4個月后，患者因咳嗽、咯痰10 d再入院，伴頭暈、乏力，活動后明顯。貧血外觀；查Hb 39 g/L，PLT 293×109/L；地貧相關檢查：HbH、HbA、HbF、HbA2、Bart′s均正常。骨髓細胞檢查：有核細胞增生活躍，粒系占52%，紅系2.0%，?！眉t=26∶1;粒系增生活躍，各階段細胞可見，中性粒細胞見輕度中毒性改變，嗜酸細胞易見；紅系增生減低，僅見少量幼RBC，成熟RBC輕度大小不一，部分中央淡染區(qū)擴大。巨核細胞3個/全片，PLT分布正常，淋巴細胞相對增多，單核細胞無特殊。血片：WBC數(shù)分布正常范圍，中性粒細胞略減少伴輕度中毒性改變；成熟紅細胞輕度大小不一，部分中央淡染區(qū)擴大；PLT正常分布；未見幼稚細胞。查胸部CT：①雙肺少許感染；②心腔密度減低，提示貧血；③肝內(nèi)多發(fā)囊腫。再次于2014年10月24日開始予環(huán)孢素(100 mg bid)，十一酸睪酮膠丸(40 mg bid)及沙利度胺(50 mg qd)促造血治療。于診斷MDS 7個月后，因出現(xiàn)乏力10余天，伴活動后氣促再入院。重度貧血外觀。查Hb 35 g/L，PLT 247×109/L；網(wǎng)織紅細胞絕對值4×109/L；網(wǎng)織紅百分率0.32%；腎功能：BUN 11.8 mmol/L，CRE 95 μmol/L，UA 480 μmol/L，鈣1.93 mmol/L；hs-CRP 0.36 mg/dl；β2-MG 3.62 mg/L；ALB 29.9 g/L。再次予輸血對癥支持治療，并繼續(xù)予環(huán)孢素、十一酸睪酮及沙利度胺促造血治療，患者乏力較前好轉出院。

于診斷MDS 9個月后，因出現(xiàn)活動后乏力伴氣促1個月余，偶有咳嗽、咳咯，為白色稀薄樣痰，夜間不能平臥，就診當?shù)蒯t(yī)院，予多次輸注同型紅細胞后上述癥狀好轉。1 w前，患者乏力、氣促加重，再次入院。查體：體溫36.6℃，脈搏56次/min，呼吸18次/min，血壓129/48 mmHg。重度貧血外觀，結膜、口唇蒼白。胸廓對稱無畸形，胸骨無壓痛，肋間隙正常；兩肺呼吸音粗，左下肺可聞及少量濕性啰音；劍突下有壓痛，無明顯反跳痛，未觸及腹部包塊；其余無異常。查血分析：WBC 9.24×109/L，RBC 1.87×1012/L，Hb 53 g/L，PLT 77×109/L；網(wǎng)織紅細胞絕對值1.9×109/L；網(wǎng)織紅百分率0.1%；尿蛋白陰性；肝功能：轉氨酶(ALT)209 U/L，谷草轉氨酶(AST)159 U/L，TP 82.8 g/L；ALB 27.4 g/L，球蛋白55.4 g/L，LDH 336 U/L；腎功能：BUN 33.6 mmol/L，CRE 195 μmol/L，UA 840 μmol/L；鈣 2.13 mmol/L，hs-CRP 1.75 mg/dl，β2-MG 7.19 mg/L。鐵蛋白：>2 000 ng/ml，維生素B12>2 000 pg/ml；葉酸正常。環(huán)保霉素藥物濃度檢測：30.3 ng/ml。FISH檢查：5q15.2/5q33-34、7p11.1-q11.1/7q31、8p11.1-q11.1、20q12位點均未見異常信號。異常Ig血癥檢測：IgG-KAP型M蛋白血癥。染色體核型顯示：46，XY[20]。白血病-1檢測：CD34：0.26%。骨髓細胞檢查：有核細胞增生減低，粒系占70%，紅系4%，?！眉t=17.5∶1。粒系增生輕度減低，各階段細胞可見，以成熟中性粒細胞為主。紅系增生極度減低，幼RBC少見，成熟RBC輕度大小不一及染色不均。巨核細胞6個/全片，PLT分布正常，淋巴、單核細胞無特殊。血片：白血病數(shù)分布正常范圍，中性粒細胞略增高；成熟紅細胞輕度大小不一及染色不均；血小板正常分布；未見幼稚細胞。骨髓活檢示：鏡檢見：①骨髓中造血成分約占65%，脂肪約占35%；②漿細胞及漿樣細胞比例增高，散在或灶狀分布，胞質(zhì)豐富，部分可見核仁；③粒系增生大致正常，以中晚幼及以下階段細胞為主，未見明顯幼稚前體細胞異常定位；④紅系增生大致正常，以中總、晚幼階段為主；⑤少量淋巴細胞散在分布；⑥未見纖維組織增生。組織化學及免疫組織化學染色：組織化學染色：網(wǎng)織纖維染色局灶(+)，鐵染色(+)；免疫組組化學染色：CD138漿樣細胞陽性，約占約有核細胞40%，局限性表達KAPPA、Lambda陰性，CyclinD1部分陽性細胞散在分布；CD34陽性指數(shù)約1%；MPO、CD235a部分細胞陽性；CD61巨核細胞陽性；CD3、CD20均可見少數(shù)陽性細胞散在分布。診斷：漿細胞骨髓瘤(腫瘤細胞占比約40%)。輔助檢查：腹部彩超：①肝回聲較密、較粗；肝囊腫聲像；②雙腎囊腫；③前列腺增生。胸部CT：①右肺下葉后基底段纖維灶，左側胸膜局限性增厚；輕度肺氣腫；②主動脈粥樣硬化；③結節(jié)性甲狀腺腫；④肝內(nèi)多發(fā)囊腫。全身骨掃描：①全身骨顯像未見明顯異常；②雙腎放射性分布增濃。心電圖：①竇性心律；②左室高電壓;③ST-T改變。診斷為：①多發(fā)性骨髓瘤(IgG-KAP型ⅢB期)；②藥物性肝炎；③低蛋白血癥；④電解質(zhì)紊亂；⑤消化性潰瘍；⑥肝囊腫；⑦腎囊腫；⑧前列腺增生；⑨前列腺增生切除術后。給予護肝、輸血、升WBC等對癥支持治療，未予化療，患者精神體力較前好轉出院。復查血分析：WBC 2.41×109/L，RBC 1.9×1012/L，Hb 54 g/L，PLT 100×109/L；肝功能：ALT 35 U/L，AST 17 U/L，TP 73.5 g/L，白蛋白27.2 g/L，球蛋白46.3 g/L，前白蛋白：0.06 g/L；LDH；鈣(比色法)1.95 mmol/L。目前患者未再就診我院。

2討論

依據(jù)最新的WHO分類，MDS分以下7型：難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常，其中包括RA、RN、RT；難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼細胞；難治性血細胞減少伴有多系發(fā)育異常；難治性貧血伴原始細胞增多-1；難治性貧血伴原始細胞增多-2；MDS，未能分類；MDS伴單純del(5q)，(5q-綜合征)〔2〕。其中難治性血細胞減少伴單系發(fā)育異常較少見。該患者初始表現(xiàn)為紅系造血低下及貧血癥狀，在給予補充葉酸、鐵劑等營養(yǎng)物質(zhì)之后并無好轉，考慮為MDS的診斷。臨床上MM患者因使用烷化劑等藥物繼發(fā)MDS較常見，該類患者常存在各種染色體異?！?〕。而MDS繼發(fā)MM的患者極其少見，該患者前3次入院均表現(xiàn)為難治性血細胞減少伴單系發(fā)育障礙，于診斷MDS 9個月后，異常Ig等檢查提示疾病類型為MM。該患者未表現(xiàn)為骨痛，但與大多MM患者一樣，出現(xiàn)了貧血、腎功能不全及感染的各種表現(xiàn)〔5〕，也出現(xiàn)肝功能不全的表現(xiàn)，肝功能異常可能與環(huán)孢霉素的使用相關。另外β2-MG、hs-CRP的升高均符合MM的表現(xiàn)；血鈣未升高，可能與該患者無骨痛癥狀一致；尿蛋白陰性，與大部分MM患者表現(xiàn)為陽性不同〔6〕；高突變率的染色體檢查為陰性，其骨髓細胞檢測及組織化學等檢查均確診患者最終為MM(IgG-KAP型ⅢB期)，患者未予化療。MDS轉變?yōu)镸M的機制尚不明確，也可能是MDS合并MM。該類疾病的發(fā)生發(fā)展過程不是很明確，可能來自單個克隆或者兩個不同的克隆〔7〕。該患者多次就診的表現(xiàn)及相關指標變化及其轉變的過程，為臨床診療提供相關參考。

1Pfeilst?cker M，Tuechler H，Sanz G，etal.Time-dependent changes in mortality and transformation risk in MDS〔J〕.Blood.2016；128(7)：902-10.

2陳灝珠，林果為，王吉耀，等.實用內(nèi)科學〔M〕.第14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：2401-6，2442-9.

3蔣知新，張戰(zhàn)強，霍文靜，等.威廉姆斯血液學手冊〔M〕.第8版.北京：人民軍醫(yī)出版社，2015：646-62.

4Reddi DM，Lu CM，F(xiàn)edoriw G，etal.Myeloid neoplasms secondary to plasma cell myeloma：an intrinsic predisposition or therapy-related phenomenon? A clinicopathologic study of 41 cases and correlation of cytogenetic features with treatment regimens〔J〕.Am J Clin Pathol，2012；138(6)：855-66.

5周曉，翟勇平，梅建剛，等.本周氏蛋白催化作用與多發(fā)性骨髓瘤患者腎損傷的關系〔J〕.中國實驗血液學雜志，2013；42(10)：684-8.

6周曉，翟勇平，梅建剛，等.桐氏蛋白消化作用與多發(fā)性骨髓瘤患者腎損傷的關系〔J〕.中國實驗血液學雜志，2012；20(2)：339-43.

7胡影，陳世倫，鐘玉萍，等.多發(fā)性骨髓瘤并發(fā)骨髓增生異常綜合征1例并文獻復習〔J〕.臨床血液學雜志，2010；23(7)：407-8.

〔2015-06-29修回〕

(編輯曲莉)

國家自然科學基金資助項目(81160073)；江西省自然科學基金(20122BAB205024)

陳懿建(1971-)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，南昌大學，碩士生導師，主要從事白血病、血栓與止血的研究。

鐘思思(1989-)，女，在讀碩士，主要從事血液系統(tǒng)疾病的研究。

R733

A

1005-9202(2016)18-4621-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.108

1贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院血液科