程桂雪　劉建華　秦曉松

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院檢驗科，沈陽110004)

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特發(fā)性膜性腎病相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性研究進(jìn)展

程桂雪劉建華秦曉松

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院檢驗科，沈陽110004)

膜性腎病是成人腎病綜合征的主要病理表現(xiàn)之一，特征性的病理學(xué)改變是腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)出現(xiàn)大量免疫復(fù)合物沉積。典型臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和水腫等。膜性腎病按照病因可分為特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(Secondary membranous nephropathy,SMN)。IMN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與環(huán)境因素、遺傳因素及機(jī)體自身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)；SMN常繼發(fā)于其他疾病如惡性腫瘤、細(xì)菌性或病毒性感染、系統(tǒng)性自身免疫性疾病和藥物毒性等。IMN的自然病程表現(xiàn)不一，約有1/3的患者不經(jīng)任何治療，可以自發(fā)緩解，而其余的患者則可發(fā)展至終末期腎臟病，或是持續(xù)大量的蛋白尿。

隨著對IMN發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，家族性IMN的發(fā)現(xiàn)提示了該病的發(fā)生可能與基因有關(guān)[1,2]。近年來，人類基因組計劃和人類基因組單倍型圖譜計劃的完成、高通量基因測序及基因分型技術(shù)和生物信息學(xué)的快速發(fā)展，使人們對IMN相關(guān)基因的研究也不斷深入，發(fā)現(xiàn)多種與IMN易感性密切相關(guān)的基因及其單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP )位點。

1　免疫作用相關(guān)基因

1.1M型磷脂酶A2受體(M-type phospholipase A2 receptor1,PLA2R)編碼基因PLA2R屬甘露糖受體家族，是I型跨膜蛋白，表達(dá)于腎小球足細(xì)胞。2009年，Beck等[3]研究證實70%IMN患者腎臟活檢組織及血清中可檢測到抗PLA2R自身抗體，推測PLA2R是引起IMN的主要靶抗原?；颊唧w內(nèi)表達(dá)的PLA2R自身抗體可與足細(xì)胞表面PLA2R靶抗原結(jié)合，形成的免疫復(fù)合物可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而引起腎小球基底膜的損傷，出現(xiàn)蛋白尿等一系列臨床表現(xiàn)。隨后的研究表明，在不同種族、地區(qū)的研究中，雖然抗PLA2R抗體陽性率檢出有差異，但依然存在較大的相關(guān)性[3-6]。PLA2R自身抗體含量與IMN患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。并且PLA2R自身抗體可以比尿蛋白更早反映疾病進(jìn)展，因此，該抗體可用于IMN的早期診斷。對IMN的治療研究表明，PLA2R抗體水平會隨治療藥物的應(yīng)用而含量下降，并且由于患者PLA2R含量的差異，其治療效果也有不同，故該抗體有助于監(jiān)測疾病的治療及預(yù)后[7,8]。

PLA2R基因位于人類染色體2q23-q24區(qū)，其內(nèi)部包含許多SNP位點。對白種人的多中心全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association studies,GWAS)指出IMN患者中PLA2R基因的rs4664308位點的SNP與IMN有密切相關(guān)性[9]，我國研究者應(yīng)用高分辨率熔解曲線分析技術(shù)對IMN患者進(jìn)行測序分析，也證實了這一結(jié)論，同時進(jìn)行的基因頻率分析指出，PLAZR基因頻率與地理位置也存在一定的相關(guān)性[10]。2013年，Coenen等[11]對PLA2R基因的序列多態(tài)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)PLA2R編碼區(qū)6個常見的變異，分別發(fā)生在4個編碼基因和2個非編碼基因，它們的變異與IMN有密切相關(guān)性，其中3個非同義替換的編碼基因SNP位點影響PLA2R的空間立體結(jié)構(gòu)，以致影響該抗原與自身抗體結(jié)合的特異性、敏感性及親和程度；而位于PLA2R基因編碼區(qū)域的稀有變異表達(dá)則與IMN不相關(guān)。PLA2R基因SNP位點及基因多態(tài)性可影響PLA2R抗體形成及足細(xì)胞表面PLA2R表達(dá)，進(jìn)而影響IMN疾病的進(jìn)展。

許多研究者對不同地域人群進(jìn)行了相關(guān)研究，在中國臺灣IMN患者PLA2R基因位點rs35771982出現(xiàn)頻率高，表明該位點的SNP是IMN發(fā)病的危險因素[12]。RLA2R基因rs35771982位點參與合成蛋白質(zhì)PLA2R細(xì)胞外區(qū)域，該位點的SNP可引起PLA2R結(jié)構(gòu)C型凝集素1區(qū)第300個氨基酸(由組氨酸改為天冬氨酸)的改變，并且攜帶CC基因型患者IMN的易感染性增加[13]。在我國漢族人群PLA2R基因rs35771982位點的GG基因型是IMN的易感因素，而韓國人群中CC型為高危型[13,14]。有研究證實，在我國該基因的rs35771982、rs3749117、rs4664308位點的高危基因型分別為GG、TT、AA；三個位點的高?；蛐凸脖磉_(dá)的患者中，PLA2R自身抗體檢出率達(dá)76%，因此PLA2R基因的單核苷酸多態(tài)性與疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，在疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用[15]。

1.2人類白細(xì)胞抗原( Human leukocyte antigen,HLA)編碼基因人類組織相容性抗原系統(tǒng)包括主要組織相容性抗原系統(tǒng) (Major histo compatibility system，MHS) 和次要組織相容性抗原系統(tǒng)。人類MHS又稱人類白細(xì)胞抗原，代表個體組織的特異性抗原，在異體移植中引起強(qiáng)烈排斥反應(yīng)。MHS由主要組織相容性復(fù)合體 (Major histocompatility complex，MHC) 基因群編碼，在人類又稱為人類白細(xì)胞抗原基因復(fù)合體，是人體內(nèi)多態(tài)性最為豐富的基因系統(tǒng)[16]。HLA-Ⅰ類基因包括A、B、C 3個座位，其產(chǎn)物稱為HLA-Ⅰ類抗原。其功能是識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與其受體CD8結(jié)合，約束細(xì)胞毒T細(xì)胞的效應(yīng)功能。HLA-Ⅱ類基因至少分為DR、DQ、DP 3個亞區(qū)，其產(chǎn)物稱為HLA-Ⅱ類抗原，由α鏈和β鏈構(gòu)成異二聚體，主要參與識別和提呈外源性抗原肽，與其受體CD4結(jié)合，約束T輔助細(xì)胞的識別功能。

早期研究表明膜性腎病患者中，HLA-DR3基因頻率增加，其后美國、意大利、法國等國家的研究進(jìn)一步顯示HLA-B8與膜性腎病強(qiáng)烈相關(guān)[17-20]。與歐美國家不同，日本的相關(guān)研究表明膜性腎病與HLA-DR2抗原顯著性相關(guān)[21]。對于HLA-DQ的研究中，在英國和希臘人群中IMN患者的DQA1*0501、DQB1*0201基因頻率較高[22]，而我國的研究則顯示DQA1*0301、DQB1*0201與IMN相關(guān)，這些證據(jù)說明HLA-DQ也與IMN發(fā)病相關(guān)[23]。隨著研究深入，GWAS證實了白種人IMN患者的HLA-DQA1基因位點rs218766高頻率表達(dá)[9]，該基因與疾病的發(fā)生有強(qiáng)相關(guān)性。HLA-DQA1為異源二聚體，能形成細(xì)胞表面抗原凹槽，在細(xì)胞外抗原肽的提呈過程中起重要作用。研究者對我國漢族人群進(jìn)行了大樣本量的研究，SNP rs2187668的AA和GA是高風(fēng)險基因型，而GG則為相對的保護(hù)型基因，HLA-DOB和HLA-DQB2基因變異雖然與歐洲人口的膜性腎病的發(fā)病高度相關(guān)，但是該相關(guān)性不存在于我國[15]。Bullich等[24]對HLA-DQA1基因與IMN預(yù)后的相關(guān)性研究，指出HLA-DQA1的AA、AG基因型可以延長患者進(jìn)入ERSD的時間，延緩了疾病的進(jìn)程，可以認(rèn)為是保護(hù)因素。

在歐洲國家的研究中，HLA-DQA1基因與IMN的相關(guān)性比PLA2R基因與IMN的相關(guān)性大，其原因可能是HLA-DQA1基因會促進(jìn)PLA2R抗體或是其他還未發(fā)現(xiàn)的抗體與抗原的結(jié)合，致使患病風(fēng)險增加[9]。而對我國患病人群的研究表明，PLA2R基因與我國患者的發(fā)病更加相關(guān)，且PLA2R基因高表達(dá)使得我國患者的腎小球基底膜上的沉積物含量增多，加劇了患者的臨床表現(xiàn)[9,15]。研究者發(fā)現(xiàn)，PLA2R與HLA-DQA1兩種基因的高風(fēng)險基因型共表達(dá)，使得研究中的73%患者血清抗PLA2R抗體水平明顯升高，其原因可能是PLA2R基因可以通過構(gòu)象改變調(diào)控HLA-DQA1參與的抗原肽提呈過程，并且促進(jìn)了PLA2R抗體的表達(dá)[15]。HLA-DQA1 的AA、AG和PLA2R的AA基因型被認(rèn)為是IMN發(fā)病的風(fēng)險基因型，有研究表明攜帶風(fēng)險基因的患者卻對免疫抑制治療更加敏感，可以延緩患者腎功能下降的過程[24]。

1.3NPSH1基因NPSH1基因是編碼腎小球裂隙膜特異性表達(dá)蛋白Nephrin的基因。Nephrin是一種跨膜蛋白，該蛋白為信號黏附蛋白，歸屬于免疫球蛋白超家族。Nephrin蛋白的細(xì)胞外成分由Nephrin1、Nephrin2異源二聚體形成，細(xì)胞內(nèi)部分與骨架蛋白和信號分子密切相關(guān)，間接連接肌動蛋白細(xì)胞骨架；同時，最近研究表明Nephrin蛋白可以提呈信號，影響足細(xì)胞的功能、存活及分化[25]。NPSH1基因突變可導(dǎo)致蛋白的丟失和濾過屏障的破壞，是芬蘭型先天性腎病綜合征的主要原因。NPHS1基因突變與嚴(yán)重腎病綜合征相關(guān)，其中兒童可進(jìn)展為終末期腎衰[26]。2010年，Lo等[27]研究結(jié)果顯示G等位基因在膜性腎病組出現(xiàn)頻率高，分層分析得出rs401824 AA等位基因與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，而SNP rs437168 GG等位基因則與疾病的低緩解率相關(guān)。

2　信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因

2.1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4(Signal transducer and activator of transcription 4, STAT4)編碼基因STAT4基因定位于2號染色體長臂32.2～32.3，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子家族成員之一，可在多種細(xì)胞中表達(dá)，其表達(dá)產(chǎn)物STAT4是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子家族成員之一，參與多種炎癥介導(dǎo)的免疫性疾病，參與細(xì)胞分化、增殖及細(xì)胞因子和生長因子的凋亡[28]。STAT4可被IL-12、IL-23以及1型干擾素等多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)激活，磷酸化的STAT4轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄，可促進(jìn)干擾素γ的分泌及調(diào)控Thl細(xì)胞的分化，在多種炎癥性疾病的發(fā)病中都起到一定作用。JAK/STAT信號通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳的重要路徑，與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，參與腎間質(zhì)巨噬細(xì)胞的浸潤和腎間質(zhì)纖維化，影響腎小球足細(xì)胞的病理改變。Chen等[29]對STAT4基因與我國臺灣IMN患者的易感性進(jìn)行了研究。在138個IMN患者中，對STAT rs3024912、rs3024908和rs3024877三個基因位點進(jìn)行研究，指出STAT4 rs3024908 單核苷酸多態(tài)性在IMN與對照組之間的表達(dá)有明顯差異，并且AA基因型是MN發(fā)展的高危型。在對IMN患者的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，STAT4 rs3024912位點SNP是患者進(jìn)入ESRD的高危因素。

2.2 瞬時感受器電位通道6(Transient receptor Potential channel C6 ,TRPC6)編碼基因TRPC6在足細(xì)胞裂隙膜上表達(dá)，并與其相連接的蛋白形成復(fù)合體，通過物理性結(jié)合和信號傳遞調(diào)節(jié)足細(xì)胞的行為和結(jié)構(gòu)，從而響腎小球的通透性。TRPC6的表達(dá)在IMN患者和動物模型中表達(dá)增加[30]。機(jī)體內(nèi)血管緊張素原可以激活足細(xì)胞特異性TRPC介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)途徑，使得TRPC在IMN患者體內(nèi)過表達(dá)，因此血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑和鈣離子拮抗劑治療IMN有效。2010年，在臺灣地區(qū)的IMN患者中，Chen等[31]進(jìn)行了TRPC6基因的SNP研究，并發(fā)現(xiàn)該基因的rs3824935,rs17096918和 rs4326755位點突變與疾病無相關(guān)性。近期，Hofstra等[32]對該基因外顯子的其他13個位點進(jìn)行了研究，也沒有證實TRPC基因的單核苷酸多態(tài)性與IMN的發(fā)病及進(jìn)展有關(guān)。

3　炎癥反應(yīng)相關(guān)基因

3.1腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)編碼基因TNF-α是促炎癥反應(yīng)的多效性細(xì)胞因子，主要參與內(nèi)皮細(xì)胞的激活、黏附分子表達(dá)、中性粒及單核巨噬細(xì)胞激活和其他炎癥因子的產(chǎn)生。IMN患者白細(xì)胞釋放TNF-α增加，使血液及尿液中TNF-α含量升高[33,34]。IMN患者原位組織的腎活檢研究表明在腎小球上皮細(xì)胞和腎小球基底膜均有TNF-α表達(dá)，尤其在免疫沉積物中含量較高。TNF-α G-308A多態(tài)性是指該基因啟動子-308位點的鳥嘌呤被腺苷酸替代，而TNFd2微衛(wèi)星則位于TNFA下游，其表達(dá)可增加TNF-α的產(chǎn)生，研究證實上述兩個位點基因多態(tài)性與IMN的發(fā)生相關(guān)[35,36]。

3.2白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)編碼基因IL-6是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的一種多肽類物質(zhì)，是參與機(jī)體各種調(diào)節(jié)的重要的細(xì)胞因子，具有分化和促進(jìn)生長的作用。IL-6通過一種由IL-6R和信號傳遞亞單位糖蛋白130 (gpl30) 所組成的復(fù)合受體起作用，并通過與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)功能[37]。越來越多的證據(jù)表明促炎癥因子在許多腎病發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。因為多數(shù)組織細(xì)胞都可以產(chǎn)生IL-6，該炎癥因子可刺激系膜細(xì)胞的增殖，因此可發(fā)生系膜增生性腎小球腎炎[38]。而IMN也是機(jī)體炎癥介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其發(fā)病也需大量IL-6炎癥因子參與，主要通過促進(jìn)T細(xì)胞增殖、刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)；促進(jìn)B細(xì)胞活化增生，并分化為漿細(xì)胞，增加免疫球蛋白的合成[39]。近年，我國學(xué)者證實了IL-6與IMN的發(fā)病也密切相關(guān)，并指出C-572G SNP的CC基因型是人群中IMN發(fā)病的高危因素[40]。

3.3Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)編碼基因TLR是病原體識別過程中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵物質(zhì)，可以在人體第一道防御系統(tǒng)屏障中提高促炎癥因子和協(xié)同刺激因子的產(chǎn)生[41]。Toll樣受體效應(yīng)與缺血性腎損傷、急性腎損傷、終末階段腎衰竭、急性移植排斥反應(yīng)、急性小管間質(zhì)性腎炎有關(guān)，還具有延遲同種異體移植物發(fā)揮功能的作用[42]。近期報道TLR4基因rs10893755位點的A/G基因型和rs1927914 位點的A/G基因型在病例組與對照組有明顯差異[43]。Chen等[44]證實TLR9基因rs352139位點的AA基因型和rs352140位點的GG基因型是IMN發(fā)病的危險因素，并且A-G單體型使得肌酐清除率下降及腎小管纖維化的易感性增加。

4　其他相關(guān)基因多態(tài)性

纖溶酶原激活物抑制劑-1(Plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)是纖維蛋白溶酶原的主要抑制劑，可以調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解并激活血漿基質(zhì)金屬蛋白酶。MN患者的腎功能改變與腎小管損傷密切相關(guān)，而纖溶酶原激活物和它的抑制劑在纖維蛋白溶解和細(xì)胞外基質(zhì)降解起重要作用。腎臟纖維蛋白溶酶原復(fù)合物的降解和腎臟PAI-1產(chǎn)物的升高都可能引起細(xì)胞外蛋白酶溶解過程的失衡，從而引起腎小球的硬化損傷。PAI-1雖在正常人腎臟中不表達(dá)，但可引起多種形式的腎臟疾病，從而導(dǎo)致腎纖維化、腎功能衰竭。PAI-1基因的4G等位基因的有無與腎功能惡化相關(guān)；經(jīng)分層分析，4G4G基因型患者疾病惡化程度高，且蛋白尿緩解率低[45]。此外，尿激酶纖溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator,uPA)基因多態(tài)性與膜性腎病的臨床表現(xiàn)相關(guān)。uPA由腎臟和其他細(xì)胞合成，有減輕腎小球纖維化的作用，因此有腎小球纖維素沉積的患者尿液中uPA的含量低。UPA3′非編碼區(qū)CC基因型的患者進(jìn)入腎臟終末階段及患腫瘤的風(fēng)險性增加[46]。

近期對MN相關(guān)基因多態(tài)性研究還發(fā)現(xiàn)，表達(dá)于腎小球足細(xì)胞和系膜細(xì)胞，編碼非肌肉肌球蛋白重鏈IIA的肌球蛋白重鏈 9(Myosin heavy chain 9 ,MYH9)基因，其rs12107位點的AA基因型使得患者進(jìn)入腎臟衰竭的風(fēng)險性增加，C-A單體型是膜性腎病的易感因素[43]。

5　展望

目前已發(fā)現(xiàn)了幾種在炎癥反應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及免疫應(yīng)答過程中起重要作用的基因與IMN易感性相關(guān)，這些易感基因的相關(guān)SNP位點對IMN發(fā)病及進(jìn)展有重要作用。近年來，對IMN易感基因SNP研究加深了人們對IMN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，使人們意識到可以根據(jù)易感基因的檢測對IMN的發(fā)病進(jìn)行預(yù)測，為藥物治療找到新的作用靶點，以期指導(dǎo)臨床用藥。但目前對IMN基因多態(tài)性研究還不完善，首先，GWAS研究只進(jìn)行了歐洲人群的研究，缺乏對其他種族人群的研究；其次，已進(jìn)行的多數(shù)易感基因研究只是局限在從其他疾病的相關(guān)基因中篩選候選基因進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，且研究多數(shù)集中在歐洲及我國臺灣地區(qū)，大陸人群中缺乏相關(guān)研究；再次，發(fā)現(xiàn)的特異性基因少，易感基因的功能研究不夠深入，實驗納入的樣本量不足等。因此，今后對于IMN易感基因SNP方面研究不僅要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行多中心研究，發(fā)現(xiàn)更多可靠的與IMN發(fā)病、治療及預(yù)后相關(guān)的基因及SNP位點，還應(yīng)利用分子生物學(xué)方法，全面深入地進(jìn)行基因功能方面的研究。通過對相關(guān)遺傳因素的研究，可為日后對IMN進(jìn)行更有效的預(yù)防、治療及預(yù)后評價提供依據(jù)。

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[收稿2015-08-20修回2015-09-28]

(編輯許四平)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.037

程桂雪(1990年-)，女，在讀碩士，主要從事膜性腎病分子診斷方面的研究。

及指導(dǎo)教師：劉建華(1964年-)，女，博士，講師，主要從事腎病發(fā)病機(jī)制研究，E-mail：liujh@sj-hospital.org。

秦曉松(1972年-)，女，博士，教授，主要從事腎病分子診斷方面研究，E-mail：qinxs@sj-hospital.org。

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1000-484X(2016)09-1405-05