謝娟娟　古　聯(lián)

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病二區(qū),廣西　南寧　530021)

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NINJ2基因rs12425791多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)

謝娟娟古聯(lián)

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病二區(qū),廣西南寧530021)

〔關(guān)鍵詞〕NTNJ2基因；rs12425791；多態(tài)性；缺血性腦卒中

85%～90%的腦卒中為缺血性腦卒中(IS)〔1，2〕。IS被認(rèn)為是一種多因素疾病或復(fù)雜性狀，不能用經(jīng)典孟德爾遺傳模式來驗證,雙生子、家系研究及動物實驗?zāi)Ｐ投继崾荆z傳因素對腦卒中的發(fā)生風(fēng)險和預(yù)后都有影響〔3～5〕。Ikram等〔6〕全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)，在白人和黑人樣本中，染色體12p13上神經(jīng)損傷誘導(dǎo)蛋白(NINJ)2基因rs12425791多態(tài)性與IS發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)均達(dá)到GWAS顯著水準(zhǔn)。本文就近年來有關(guān)NINJ2基因rs12425791多態(tài)性與IS的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展綜述如下。

1NINJ2基因rs12425791多態(tài)性與IS的關(guān)聯(lián)達(dá)到GWAS顯著性水準(zhǔn)

研究表明，遺傳因素可能在不同的水平活動:通過預(yù)先處理傳統(tǒng)風(fēng)險因素，通過造型這樣的風(fēng)險因素在最終器官的影響，或者，直接獨立影響腦卒中風(fēng)險、梗死面積和結(jié)果〔4〕。隨著人類基因組單體型圖計劃(HapMap)數(shù)據(jù)的完善和商業(yè)化全基因組基因分型芯片成本的不斷下降及新的統(tǒng)計方法和統(tǒng)計軟件的出現(xiàn)，GWAS通過掃描人類整個基因組,找出對人類復(fù)雜疾病或者性狀有一定影響的新基因或基因組區(qū)域〔7〕。GWAS的方法改變了復(fù)雜的遺傳學(xué)領(lǐng)域，在腦卒中遺傳研究中有很大的影響。第1個腦卒中GWAS是Matarin等〔8〕報道的在北美非西班牙人的白種人(包括249例IS患者和268例對照)中進(jìn)行，經(jīng)過多重校正后，沒有發(fā)現(xiàn)達(dá)到GWAS顯著性水準(zhǔn)的腦卒中關(guān)聯(lián)位點。截至2013年4月30日，已經(jīng)發(fā)表的腦卒中GWAS共有12個，但只有4個研究〔6,9～11〕發(fā)現(xiàn)有達(dá)到GWAS顯著性水準(zhǔn)的腦卒中風(fēng)險遺傳變異。在GWAS發(fā)現(xiàn)的腦卒中風(fēng)險遺傳變異中，目前最引人矚目的是染色體12p13上NINJ2基因rs12425791多態(tài)性。Ikram等〔6〕的一項來自于4個隊列研究的GWAS研究，共包含有19 602例白人(1 544例腦卒中，其中有1 164例IS)且平均隨訪11年，對來自這4個大樣本量的腦卒中發(fā)生的基因關(guān)聯(lián)分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，揭示位于人類染色體12p13上NINJ2基因附近的2個以前從未受懷疑的常見位點，即rs12425791和rs11833579，與白人的各種腦卒中及IS的發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)達(dá)到GWAS的顯著性水準(zhǔn)(P<1×10-8)；并在后續(xù)北美黑人和荷蘭白人的獨立驗證研究中，重復(fù)出了rs12425791與IS的關(guān)聯(lián)(P=1×10-9，OR=1.29,95%CI1.19～1.41)。

2NINJ2基因多態(tài)性與不同人群中IS關(guān)聯(lián)研究進(jìn)展

Ikram等〔6〕的GWAS報道染色體12p13上NINJ2基因rs12425791與高加索人群中的IS的相關(guān)性達(dá)到GWAS水準(zhǔn)。因此，隨后各國研究者在不同種族人群中，對于rs12425791與IS的關(guān)聯(lián)進(jìn)行重復(fù)驗證，但研究結(jié)果并不一致。

2.1高加索人2010年〔12〕國際腦卒中遺傳學(xué)職盟(ISGC)和威康信托病例對照聯(lián)合(WTCCC)2采用薈萃(Meta)分析對不同歐裔人群的大樣本(8 637例腦卒中與8 733例對照)病例-對照研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，結(jié)果顯示rs12425791與IS之間的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.97；95%CI0.91～1.04;P=0.41)。對于2 235例動脈粥樣硬化性腦卒中進(jìn)行分析，也未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)聯(lián)(P>0.10)。來自意大利人(包括419例發(fā)病年齡<65歲的IS患者和1 077例對照)的病例-對照研究〔13〕，也均未發(fā)現(xiàn)rs12425791或單倍體與早發(fā)型IS顯著關(guān)聯(lián)。Olsson等〔14〕一項瑞士人群的研究，包括3 606例IS和2 528例對照，也未發(fā)現(xiàn)rs12425791與IS相關(guān)聯(lián)(OR=1.02，95%CI0.93～1.13)。上述在高加索人中進(jìn)行的多個大樣本研究，均未重復(fù)出Ikram等〔6〕GWAS發(fā)現(xiàn)的陽性關(guān)聯(lián)。

2.2亞洲人群Matsushita等〔15〕在3 784例IS和3 102例對照的日本人群中的研究，發(fā)現(xiàn)rs12425791多態(tài)性與動脈粥樣硬化性腦梗死的顯著性相關(guān)聯(lián)(P=0.008 4，OR=1.15，95%CI1.04～1.27)；在對IS的亞型進(jìn)行的分析結(jié)果也顯示rs12425791多態(tài)性與小動脈閉塞性(P=0.015,OR=1.15，95%CI1.03～1.28)，大動脈閉塞性腦卒中(P=0.024，OR=1.19，95%CI1.02～1.39 )顯著相關(guān)聯(lián)。但對于南亞巴基斯坦人群的研究〔12〕，在對819例IS與2 833例對照的比較分析中，未發(fā)現(xiàn)rs12425791多態(tài)性與IS的易感性顯著關(guān)聯(lián)(P=0.2，95%CI0.71～1.05)。

Ding等〔16〕對中國漢族人進(jìn)行研究，在分析3個獨立樣本(包括3 042例IS和2 973例對照)的研究中，發(fā)現(xiàn)rs12425791的基因型、等位基因型分布頻率在IS及對照組中的分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。Tong等〔17〕在648例IS與648例對照中進(jìn)行的研究顯示，rs12425791多態(tài)性與IS發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義。Tong等〔18〕在中國維吾爾族人群進(jìn)行的一項小樣本量病例-對照研究表明，rs12425791基因型、等位基因頻率在IS與對照組之間的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。另一項〔19〕來自臺灣人群的研究中發(fā)現(xiàn)，盡管在多重校正后結(jié)果顯示rs12425791與IS無相關(guān)性，但是rs12425791與大動脈閉塞性腦卒中在隱性模型中達(dá)到邊緣效應(yīng)(OR=2.30，95%CI1.22～4.34，P=0.062)，同時發(fā)現(xiàn)該位點也是IS的死亡與再發(fā)的獨立預(yù)測因子。

Wang等〔20〕在中國人群進(jìn)行的另一小樣本研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rs12425791的AG 和 AA+AG 基因型分布頻率在大動脈粥樣硬化性腦梗死、小動脈閉塞性腦梗死高于對照組，并且等位基因A的分布頻率在小動脈閉塞型的IS中分布頻率高于對照組(P<0.05)。另外，尚賢金等〔21〕在中國福建人(包括216例腦梗死患者及279例健康對照者)中的結(jié)果表明，rs12425791位點GA基因型頻率在腦梗死組(34.3%)中低于對照組(43.4%)(χ2=4.298，P<0.05)；進(jìn)行Logistic多因素回歸分析后，大動脈粥樣硬化型腦梗死中rs12425791位點GA基因型的個體發(fā)病風(fēng)險降低(OR=0.613，95%CI0.396～0.949，P=0.028)，在男性亞組中也發(fā)現(xiàn)其GA基因型者罹患腦梗死的風(fēng)險也較低(OR=0.597，95%CI0.364～0.978，P=0.041)，提出rs12425791位點很有可能是中國福建漢族人動脈粥樣硬化型腦梗死的遺傳風(fēng)險標(biāo)記。

近期1項〔22〕包括7個東亞人群研究(7 595例IS和6 783例對照)的Meta分析結(jié)果顯示，在等位基因模型(OR=1.06，95%CI1.00～1.11)和顯性模型中(OR=1.10，95%CI1.03～1.18)發(fā)現(xiàn)rs12425791與IS存在顯著關(guān)聯(lián)，但是沒有證據(jù)表明其在超顯模型(OR=1.04，95%CI0.93～1.17)和隱性模型(OR=0.99，95%CI0.88～1.10)與IS具有相關(guān)性。另一項〔23〕關(guān)于在亞洲人群的更大樣本量的Meta分析(包含有10 165例IS和11 592例對照)結(jié)果顯示，在顯性模型中rs12425791與IS發(fā)生風(fēng)險顯著關(guān)聯(lián)(OR=1.087，95%CI1.021～1.158)。但是，新近另一項共納入10個中國人研究(6 097例IS及6 175例對照組)的Meta分析結(jié)果顯示〔24〕，rs12425791基因型(OR=1.03，95%CI0.90～1.18)、等位基因(OR=1.01，95%CI0.94～1.09)均與中國漢族人IS發(fā)生風(fēng)險無關(guān)聯(lián)(P>0.05)。

3NINJ2基因功能

NINJ2基因編碼ninjurin2蛋白，ninjurin2是一種嗜同種的與基質(zhì)金屬蛋白酶相互作用的細(xì)胞-細(xì)胞黏附分子〔25〕，并在人類骨髓、外周白細(xì)胞、肺和淋巴結(jié)中高表達(dá)〔26〕。在雄性Sprague-Dawley大鼠的周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，ninjurin可通過神經(jīng)損傷在Schwann細(xì)胞和背根神經(jīng)節(jié)中誘導(dǎo)它從核周體傳送到軸突，并促進(jìn)神經(jīng)突延長造成神經(jīng)再生,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它能通過放射性神經(jīng)膠質(zhì)持續(xù)低水平表達(dá)〔26〕。有研究顯示〔27〕,髓鞘源性神經(jīng)抑制因子(Nogo-A)特異性敲除小鼠脊髓內(nèi)的ninjurin2的表達(dá)與野生型對照相比較存在差異,這可能是ninjurin2的表達(dá)水平影響大腦如何耐受缺血性發(fā)作。盡管有報道認(rèn)為ninjurin2在神經(jīng)損傷后在Schwann細(xì)胞中被正調(diào)節(jié)并促進(jìn)軸突向外生長〔26〕，但ninjurin2對IS的功能在很大程度上仍是不清楚的。有研究指出〔28〕，以前研究的基因多數(shù)是與血管損傷、加速粥樣硬化、引起高血壓或增加血栓風(fēng)險等有關(guān)的會引起缺血的候選基因，盡管NINJ2基因在IS的作用還不清楚，但與其他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基因相似，該基因可能同樣與缺血損傷反應(yīng)有關(guān)。

綜上，染色體12p13上NINJ2基因rs12425791多態(tài)性與IS的發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性尚未完全明確，且不同種族人群中研究結(jié)果不一致，仍需要更多大樣本多中心研究進(jìn)行探索。并且，應(yīng)進(jìn)一步探索該位點的生物功能，從而深入探索IS的分子遺傳機(jī)制，以期為探索IS的防治的新途徑提供更好的理論依據(jù)，也有望為藥物治療提供新靶點。

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〔2014-08-15修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R743.3

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)06-1528-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.117

通訊作者：古聯(lián)(1974-)，男,副主任醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。

第一作者：謝娟娟(1986-)，女，住院醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。