陳　偉　逯卓卉　韋登明　蔣雯雯

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，浙江　寧波　315211)

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老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床特征分析及中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

陳偉逯卓卉韋登明蔣雯雯

(寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，浙江寧波315211)

〔關(guān)鍵詞〕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；中西醫(yī)結(jié)合

西醫(yī)學(xué)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)主要以改善病情抗風(fēng)濕類藥(DMARDs)、非甾體類抗感染藥(NASID)、糖皮質(zhì)激素、生物制劑為主，但是老年人免疫功能和器官功能都在逐步衰退，對(duì)藥物副作用敏感性較強(qiáng)〔1～3〕。中醫(yī)藥治療RA具有毒副作用小、療效顯著等特點(diǎn)，但也存在辨證治療難度大、綜合療法運(yùn)用較少、臨床應(yīng)用主觀性較強(qiáng)等問題。中西醫(yī)結(jié)合是治療老年RA(EORA)的一種有效途徑。

1臨床診斷

1.1一般資料與關(guān)節(jié)表現(xiàn)國(guó)內(nèi)研究顯示EORA與青壯年發(fā)病的RA(YORA)均以女性發(fā)病率較高，但是EORA的男女發(fā)病比例有縮小趨勢(shì)，男性發(fā)病率高于YORA〔4，5〕，與國(guó)外研究相符〔6〕。El-Labban等〔7〕對(duì)348例EORA患者、298例16～40歲的RA患者(YORA Ⅰ)、539例41～60歲的RA患者(YORA Ⅱ)對(duì)比分析顯示：EORA以肩關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)受累的多見，YORA受累多見于手足小關(guān)節(jié)；EORA組壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疾病活動(dòng)性評(píng)分、關(guān)節(jié)疼痛視覺模擬評(píng)分顯著高于YORAⅠ組，與YORAⅡ組無顯著差異；EORA組的醫(yī)師整體性評(píng)估、病人整體性評(píng)估顯著高于YORA組；EORA組關(guān)節(jié)鈕扣花畸形顯著低于YORA患者，關(guān)節(jié)天鵝頸畸形顯著低于YORAⅠ組，但與YORAⅡ組無顯著差異，與樊琳琳〔8〕的研究結(jié)果相同。

1.2關(guān)節(jié)外表現(xiàn)及發(fā)病率Turkcapar等〔9〕對(duì)124例EORA患者和150例YORA患者對(duì)比分析顯示：EORA患者在體重下降、風(fēng)濕性多肌痛、淋巴結(jié)病、神經(jīng)病變方面顯著多于YORA；EORA患者肺間質(zhì)纖維化(ILD)、干燥綜合征發(fā)病率顯著低于YORA。El-Labban等〔7〕研究結(jié)果同樣顯示EORA患者ILD、干燥綜合征發(fā)病率顯著低于YORA。國(guó)內(nèi)報(bào)道存在一些不同的結(jié)論，魚惠霞等〔10〕對(duì)156例EORA和60例YORA患者對(duì)比分析顯示：EORA組ILD發(fā)病率(37.8%)顯著高于YORA組(8.8%)。陸翔等〔11〕對(duì)34例EORA患者及175例YORA患者分析顯示：EORA組ILD、干燥綜合征發(fā)病率分別為17.6%、38%，YORA組為15.4%、9.1%。兩組ILD發(fā)病率無顯著性差異，EORA組干燥綜合征發(fā)病率顯著高于YORA組。這種差異可能是由人種、地域、樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)等因素導(dǎo)致。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢查類風(fēng)濕因子(RF)是診斷RA常用的血清學(xué)指標(biāo)，但關(guān)于EORA患者RF陽性率存在較大爭(zhēng)議，國(guó)外較早期研究顯示EORA患者RF陽性率要高于YORA〔12〕，國(guó)外近年來一些研究結(jié)論則顯示EORA患者RF陽性率低于YORA〔7，9，13〕。對(duì)此，國(guó)內(nèi)研究同樣存在爭(zhēng)議，黃映紅等〔5〕研究顯示EORA 患者RF陽性率顯著低于YORA。陸翔等〔11〕研究結(jié)果則顯示EORA患者RA陽性率略高于YORA，但無顯著差異，這提示RF的特異性相對(duì)較低。Turkcapar等〔9〕研究顯示：EORA患者紅細(xì)胞沉降率(ESR)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)陽性率顯著高于YORA，RF和抗核抗體陽性率顯著低于YORA，與黃映紅等〔5〕、EI-Labban等〔7〕的研究結(jié)論一致。陸翔等〔11〕研究顯示EORA患者抗核抗體和抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性率較高。黃海詩等〔14〕對(duì)37例EORA和42例YORA患者分析顯示EORA患者ESR陽性率顯著高于YORA，CRP和抗CCP抗體陽性率無顯著差異。陳海娟等〔15〕對(duì)33例EORA和80例YORA患者分析顯示兩者ESR、CRP、抗CCP抗體陽性率均無顯著差異，與張芳等〔16〕報(bào)道結(jié)果一致。研究顯示多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)能提高診斷EORA的敏感性和特異性〔17〕。

2中西醫(yī)結(jié)合治療

EORA的治療目標(biāo)與YORA相同，主要是緩解關(guān)節(jié)疼痛及晨僵、控制滑膜炎、阻止軟骨及骨破壞、保持和恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。

2.1DMARDs與中藥聯(lián)用DMARDs如甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、羥氯喹(HCQ)等，不但能改善RA患者關(guān)節(jié)癥狀，還能延緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。Lee等〔18〕用MTX+LEF對(duì)74例RA患者聯(lián)合治療，顯示出良好療效，病人耐受性較強(qiáng)，雖然研究顯示DMARDs在EORA與YORA治療安全性及療效沒有顯著區(qū)別〔19〕，但考慮到老年人腎小球清除率下降，MTX排泄延遲，長(zhǎng)期應(yīng)用可能導(dǎo)致毒性增加，補(bǔ)充葉酸可減輕DMARDs長(zhǎng)期應(yīng)用可能引發(fā)的肝毒性及腸胃反應(yīng)〔20〕。朱微微等〔21〕結(jié)果顯示，中西醫(yī)聯(lián)合用藥組總體有效率達(dá)96.16%，各項(xiàng)觀察指標(biāo)較其他兩組有明顯改善。而MTX+LEF組不良反應(yīng)多且較重，占本組總?cè)藬?shù)的42.86%，顯著高于其他兩組。范仰鋼等〔22〕結(jié)果顯示，結(jié)合治療能顯著改善患者臨床癥狀、體征和血液學(xué)指標(biāo)，在日常生活能力、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和雙手平均握力等指標(biāo)，且不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。周鐵〔23〕用MTX聯(lián)合益腎蠲痹丸治療EORA患者45例，對(duì)照組單用MTX。治療組在12 w、24 w時(shí)有效率顯著高于對(duì)照組，治療組各指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組少，是一種簡(jiǎn)單、安全、有效的治療EORA的方案。

2.2NASID與中藥聯(lián)用NASID如雙氯芬酸鈉、塞來昔布(CXB)、阿司匹林等，是緩解RA關(guān)節(jié)腫痛等癥狀的主要藥物，具有起效快，效果明顯的優(yōu)點(diǎn)。研究顯示低劑量的阿司匹林可預(yù)防心血管意外事件發(fā)生，而CXB等選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑的消化道不良反應(yīng)較少，但可能增加心血管意外事件〔24〕。EORA患者長(zhǎng)期應(yīng)用NASID在胃腸道、心血管、腎臟等方面的不良反應(yīng)更為顯著，此外，還可能引起鈉水潴留，誘發(fā)和加重心衰，因此老年患者使用時(shí)應(yīng)慎重選擇。NASID在EORA治療中單獨(dú)運(yùn)用較少，多與DMARDs等聯(lián)合運(yùn)用療效顯著且到作用少〔25，26〕。

2.3糖皮質(zhì)激素與中藥聯(lián)用糖皮質(zhì)激素是治療EORA頗有爭(zhēng)議的藥物，老年人應(yīng)用激素更易產(chǎn)生并發(fā)癥，近年來重新強(qiáng)調(diào)激素在RA治療過程中的重要性，認(rèn)為激素與DMARDs聯(lián)合應(yīng)用在延緩RA進(jìn)展、改善病情中療效顯著〔27〕。目前多數(shù)研究認(rèn)為，小劑量激素可延緩RA的骨質(zhì)侵蝕性破壞，有改善病情的作用〔28〕。趙凌〔29〕應(yīng)用MTX、LEF聯(lián)合小劑量潑尼松治療29例EORA，結(jié)果臨床緩解9例，明顯進(jìn)步7例，進(jìn)步4例，總有效率為69.0%。袁桂芬等〔30〕用雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療老年腎病綜合征，治療組采用雷公藤多苷聯(lián)合中小劑量潑尼松治療，對(duì)照組采用大劑量潑尼松治療。治療6個(gè)月后治療組總緩解率(85.7%)明顯高于對(duì)照組(66.7%)，治療組復(fù)發(fā)率(14.3%)明顯低于對(duì)照組(36.1%)。雷公藤聯(lián)合潑尼松減少了潑尼松的用量，不僅減輕激素的不良反應(yīng)，還可提高療效，可見糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中藥治療老年疾病有一定的優(yōu)勢(shì)，而糖皮質(zhì)激素聯(lián)合中藥治療EORA方面有待進(jìn)一步研究。

2.4生物制劑與中藥聯(lián)用隨著人們對(duì)RA發(fā)病機(jī)制的深入研究，生物制劑的問世為RA的治療開辟了新的途徑。目前臨床運(yùn)用較多的是腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑。但是TNF-α拮抗劑的價(jià)格較為昂貴，而Setoguchi等〔31〕研究顯示TNF-α拮抗劑可增加老年人心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明TNF-α拮抗劑與MTX合用能改善中老年RA的臨床癥狀和體征，改善程度明顯優(yōu)于單獨(dú)運(yùn)用DMARDs〔32〕。裴翔等〔33〕對(duì)120例EORA患者分組治療，對(duì)照組采用MTX+雙氯芬酸鈉+TNF-α拮抗劑聯(lián)合治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用三蟲頑痹湯(自擬)隨證加減(附子、肉桂、細(xì)辛忍、冬藤、知母、黃柏、桃仁、紅花、赤芍、仙茅、仙靈脾、杜仲、川斷)治療。結(jié)果顯示觀察組總有效率(95.0%)明顯高于對(duì)照組(80.0%)，主要癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(10.0%)明顯低于對(duì)照組(25.0%)，TNF-α拮抗劑與中藥聯(lián)用是一種安全有效的療法。

2.5西藥與針灸結(jié)合治療中醫(yī)針灸治療RA是一種非藥物消炎鎮(zhèn)痛療法，具有減輕局部癥狀，改善關(guān)節(jié)功能的作用?，F(xiàn)代研究表明，針刺可以通過激活以阿片肽為主的內(nèi)源性痛覺調(diào)制系統(tǒng)，使下丘腦及炎癥局部中β內(nèi)啡肽顯著增加而發(fā)揮消炎鎮(zhèn)痛效應(yīng)〔34〕，從而達(dá)到治病目的。龐學(xué)豐等〔35〕考慮到老年患者的體質(zhì)因素，采用針灸結(jié)合MTX與锝〔99Tc〕亞甲基二膦酸鹽注射液(云克)進(jìn)行治療，避免NASID對(duì)胃腸道、肝臟、腎臟的毒副作用。結(jié)果顯示治療組患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等臨床癥狀都有不同程度的減輕，總有效率(91.3%)顯著高于對(duì)照組(72.5%)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率(4.3%)顯著低于對(duì)照組(35%)，說明針灸結(jié)合西藥治療老年RA具有療效好、副作用少、安全等特點(diǎn)。

綜上，EORA患者起病急，疾病活動(dòng)性強(qiáng)，早期診斷尤為重要。而EORA患者與YORA實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異性方面的研究結(jié)論不盡相同，尋找更具特異性的檢測(cè)指標(biāo)是未來努力的方向。EORA診斷中，不能簡(jiǎn)單考量RF、ESR、CRP、CCP等指標(biāo)就排除或診斷RA，而應(yīng)在此基礎(chǔ)上結(jié)合病人病史、體征以做出正確診斷。由于EORA患者免疫功能和器官功能逐步衰退，且合并較多疾病等因素，藥物代謝、排泄及藥物之間相互作用與YORA存在差異，老年人長(zhǎng)期用藥風(fēng)險(xiǎn)性更高。EORA治療時(shí)應(yīng)密切結(jié)合病情選擇藥物，在保證療效的同時(shí)又要減少不良反應(yīng)，提高病人的生活質(zhì)量。上述多種中西醫(yī)結(jié)合治療方案在取得較好療效的同時(shí)卻不增加副作用，滿足老年人用藥的特殊要求。

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〔2014-07-04修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號(hào)〕R259

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)06-1519-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.113

通訊作者：蔣雯雯(1968-)，女，實(shí)驗(yàn)師，碩士，主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療研究。

基金項(xiàng)目：浙江省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2009C33139)；寧波市自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2014A610247)；寧波大學(xué)學(xué)科項(xiàng)目(XKL141056)

第一作者：陳偉(1989-)，男，碩士，主要從事類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療研究。