方姣龍　白　潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南　昆明　650500)

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mGluRs與帕金森病相關(guān)研究進(jìn)展

方姣龍白潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南昆明650500)

〔關(guān)鍵詞〕代謝谷氨酸受體；帕金森；基底節(jié)；多巴胺

帕金森病(PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病，其癥狀除了常見的運(yùn)動(dòng)障礙，還有情感認(rèn)知障礙。運(yùn)動(dòng)障礙與多巴胺(DA)能神經(jīng)元的漸進(jìn)性喪失、DA減少有關(guān)。興奮性和抑制傳輸情感和認(rèn)知障礙與谷氨酸代謝有關(guān)。在基底神經(jīng)節(jié)(BG)區(qū)，DA和谷氨酸相互作用，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知行為。谷氨酸通過(guò)谷氨酸受體(GluRs)發(fā)揮作用，該受體分為離子型受體和代謝型受體(mGluRs)。研究表明，Ⅰ型mGluRs的拮抗劑和Ⅱ型、Ⅲ型 mGluRs的激動(dòng)劑能夠改善PD的癥狀。

1PD的病理生理學(xué)特征

PD是常見的神經(jīng)退行性疾病，60歲以上發(fā)病率為1%～2%。 PD的主要特征在于黑質(zhì)致密部(SNC)DA能神經(jīng)元的漸進(jìn)性喪失，神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中路易小體的積累，引起DA分泌的減少，導(dǎo)致興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之間的失衡，而表現(xiàn)出一系列的運(yùn)動(dòng)障礙，包括運(yùn)動(dòng)遲緩，靜止性震顫，強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn)。由于PD還和邊緣的神經(jīng)元系統(tǒng)相關(guān)，從而也發(fā)生一些非運(yùn)動(dòng)癥狀包括：嗅覺(jué)缺陷、焦慮癥和情感障礙、記憶障礙以及自主神經(jīng)和消化功能減退，例如，Parkin基因缺失導(dǎo)致海馬突觸可塑性的缺陷，從而導(dǎo)致記憶障礙、嗅覺(jué)、情緒和運(yùn)動(dòng)障礙。PD的經(jīng)典延緩療法是使用L-3，4-二羥基苯丙氨酸(左旋DA)，但對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀該藥作用是非常有限的，而且左旋DA的長(zhǎng)期使用會(huì)引起一些副作用。因此，在臨床上用于DA能藥物對(duì)PD的治療存在一些困難。除此之外，DA受體激動(dòng)劑對(duì)預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥是有一定的療效〔1〕。而針對(duì)運(yùn)動(dòng)障礙以外的癥狀，Ⅰ型mGluRs的拮抗劑和Ⅱ型、Ⅲ型mGluRs的激動(dòng)劑療效顯著。

2mGluRs的生理作用

GluRs分為離子型谷氨酸受體(iGluRs)和mGluRs。iGluRs與離子通道耦聯(lián)，形成受體通道復(fù)合物，介導(dǎo)快信號(hào)傳遞。mGluRs與膜內(nèi)G-蛋白耦聯(lián)，這些受體被激活后通過(guò)G-蛋白效應(yīng)酶以及第二信使等組成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，產(chǎn)生較緩慢的生理反應(yīng)。mGluRs是由8個(gè) G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)組成的家族，根據(jù)序列同源性和配體結(jié)合特性分為三種類型(Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型)。它們與不同的G蛋白相結(jié)合，并通過(guò)任一突觸前或突觸后的機(jī)制介導(dǎo)的突觸后神經(jīng)元的緩慢調(diào)節(jié)作用〔2〕。它們廣泛地表達(dá)于BG，在生理和病理?xiàng)l件下，調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性。谷氨酸結(jié)合的mGluRs導(dǎo)致G-蛋白耦聯(lián)的生化級(jí)聯(lián)的活化，這反過(guò)來(lái)調(diào)節(jié)離子通道，因此，mGluRs通過(guò)iGluRs 調(diào)節(jié)大腦的學(xué)習(xí)和記憶功能〔3〕。

mGluRs具有調(diào)節(jié)突觸的傳導(dǎo)作用，對(duì)許多神經(jīng)和精神疾病的治療是具有潛在意義〔2〕。在海馬，mGluRs涉及各種形式的突觸可塑性〔4〕。G蛋白耦聯(lián)mGluRs家族成員，調(diào)節(jié)興奮性突觸谷氨酸的傳輸和可塑性，與精神分裂癥發(fā)病有關(guān)〔5〕。GluRs還與毒品成癮的相關(guān)，嗎啡戒斷與藍(lán)斑神經(jīng)元的功能亢進(jìn)密切相關(guān)，與谷氨酸神經(jīng)傳遞提高相關(guān)〔6〕。另外，mGluRs某些亞型在精神和神經(jīng)發(fā)育障礙病理生理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用〔7〕，該作用的神經(jīng)機(jī)制與突觸后GluRs的網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用有關(guān)〔8〕。此外，mGluRs在大鼠孤束核(NTS)調(diào)節(jié)低氧通氣反應(yīng)和缺氧適應(yīng)應(yīng)答時(shí)起作用〔9〕。同時(shí)，mGluRs與酒精濫用有關(guān)〔10〕。GluRs已經(jīng)成為治療人類神經(jīng)性疾病的新靶點(diǎn)。

3mGluRs與PD

PD主要運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)是由于SNC的DA能神經(jīng)元退行變性，基底神經(jīng)節(jié)目標(biāo)紋狀體的DA缺失。目前治療PD使用DA的前體，即左旋多巴來(lái)補(bǔ)償DA的缺失。除此之外，非DA能藥物已成為治療PD的新穎的靶標(biāo)〔11〕。

BG其主要功能為自主運(yùn)動(dòng)的控制、整合調(diào)節(jié)細(xì)致的意識(shí)活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。它同時(shí)還參與記憶、情感和獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)等高級(jí)認(rèn)認(rèn)知功能。BG的病變可導(dǎo)致多種運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙性疾病，如帕金森癥和亨廷頓癥等。BG的DA和谷氨酸系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是相反地，在PD發(fā)病過(guò)程中DA受體和GluRs均起重要作用〔12〕。

黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的損失導(dǎo)致皮質(zhì)紋狀體途徑和丘腦底核(STN)中不同水平的BG的谷氨酸能神經(jīng)元的過(guò)度激活。這種過(guò)度活躍谷氨酸傳導(dǎo)在PD癥狀的表達(dá)和DA細(xì)胞死亡的發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。有報(bào)道稱，對(duì)四苯基-四氫吡啶(MPTP)猴治療數(shù)個(gè)月后，在尾狀/殼核內(nèi)GluR1蛋白的表達(dá)量增加。在6-羥基DA(MPTP)損傷小鼠模型中，紋狀體內(nèi)GluRs 2/3密度降低〔13〕。mGluRs調(diào)節(jié)突觸傳遞中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這表明其可以作為治療PD的有希望的治療靶標(biāo)〔14〕。因此，專門針對(duì)這種過(guò)度激活的谷氨酸的新藥物可以改善PD的臨床癥狀。

谷氨酸的興奮性毒性加重了DA能神經(jīng)元的損害〔15〕，GluRs表達(dá)的異常與PD密切相關(guān)〔16〕。因此，在PD治療方法中，非DA治療越來(lái)越重要。

3.1Ⅰ型mGluRs調(diào)節(jié)PDⅠ型mGluR在基底節(jié)內(nèi)突觸中表達(dá)，Ⅰ型mGluR的活化可以通過(guò)直接作用于中間多型神經(jīng)元(MSN)中D1和D2，間接地增加外側(cè)蒼白球(GPe)，STN和黑質(zhì)網(wǎng)質(zhì)部(SNR)的興奮性，來(lái)抵消DA在BG的效應(yīng)，這表明這些受體的拮抗作用，可以增加興奮性驅(qū)動(dòng)，從而起到抗PD的作用〔11〕。

Ⅰ型mGluR(mGluR1和mGluR5)在PD中的作用源于早期的研究發(fā)現(xiàn)：mGluR5拮抗劑可以改善PD的動(dòng)物模型中運(yùn)動(dòng)癥狀，并且抵抗MPTP神經(jīng)毒性，而起神經(jīng)保護(hù)作用。I型mGluR表現(xiàn)出的潛力，包括減少左旋多巴(L-DOPA)誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙(LID)和抗PD功效，有趣的是選擇性抑制mGluR5可以改善DA神經(jīng)元的功能〔17〕。mGluR1受體在GP和SNR中表達(dá)，在紋狀體中表達(dá)較低的水平，在那里它們與mGluR5共表達(dá)。負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(NAMs)，它表現(xiàn)出mGluR5受體的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制，如2-甲基-6-苯基乙烯基-吡啶(MPEP)和3-2-甲基-1，3-噻唑-4-乙炔基吡啶(MTE)，在各種嚙齒類和PD的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物PD模型中，有效減輕運(yùn)動(dòng)癥狀。mGluR5拮抗劑在6-OHDA損毀大鼠和猴MPTP猴模型中，對(duì)LID運(yùn)動(dòng)障礙有一定療效。同時(shí)，mGluR5拮抗劑誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)作用，是由A2A拮抗劑的增強(qiáng)作用引起，它依賴D2和前腦A2A受體，來(lái)加強(qiáng)這些受體功能間的相互依存關(guān)系，這些數(shù)據(jù)提示了A2A和mGluR5拮抗劑組合治療PD的策略〔18〕。

3.2Ⅱ型GluRs調(diào)節(jié)PDⅡ型mGluR的通常被發(fā)現(xiàn)于突觸前末梢。 Ⅱ型mGluRs在STN-SNR和皮質(zhì)突觸的突觸前活性產(chǎn)生這樣一個(gè)假說(shuō)，即這些受體的活化，通過(guò)在紋狀體的間接通路減弱其活性，可能是有益于減少PD的運(yùn)動(dòng)癥狀。Ⅱ型激動(dòng)劑減少皮質(zhì)紋狀體突觸的活性，抑制谷氨酸釋放。Ⅱ型激動(dòng)劑急性作用，減少在STN-SNR突觸興奮性突觸后電流和誘導(dǎo)長(zhǎng)期抑郁，從而減弱朝向基底節(jié)的輸出結(jié)構(gòu)的STN活性。在PD的動(dòng)物模型，所述Ⅱ組激動(dòng)劑LY354740的全身給藥，顯著降低氟哌啶醇誘導(dǎo)的僵住癥和肌肉強(qiáng)直，表明Ⅱ型mGluRs激動(dòng)劑具有潛在的治療PD作用〔11〕。

Ⅱ型mGluRs(mGluR2和mGluR3)也可能成為PD運(yùn)動(dòng)癥狀的治療靶點(diǎn)，選擇性mGluRs和mGluR3受體激動(dòng)劑，經(jīng)由突觸前機(jī)制，有力地減少在皮質(zhì)紋狀體突觸的興奮傳導(dǎo)。選擇性mGluR2/3激動(dòng)劑LY379268，改善旋轉(zhuǎn)桿的功能，但未能扭轉(zhuǎn)6-OHDA損傷的大鼠運(yùn)動(dòng)不能，甚至惡化其運(yùn)動(dòng)癥狀。在對(duì)比mGlu5受體，MPTP猴的mGluR2/3的基底節(jié)表達(dá)，在L-DOPA治療后，沒(méi)有變化和運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)展。但數(shù)據(jù)表明Ⅱ型mGluRs對(duì)于LID沒(méi)有發(fā)揮有效用。最近的研究顯示，在嚴(yán)重抑郁癥、焦慮和精神分裂癥，Ⅱ型mGluRs激動(dòng)劑，可能更適合用于治療PD神經(jīng)精神癥狀。谷氨酸能對(duì)神經(jīng)元的潛在的不同的影響，無(wú)論是興奮性或抑制性的，這取決于其所結(jié)合的受體的類型。此外，誘導(dǎo)mGluR2和mGluR3的活性可以增加L-DA的療效〔19〕。

3.3Ⅲ型GluRs調(diào)節(jié)PDⅢ型mGluRs包括四種亞型，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。紅藻氨酸鹽-介導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡被顯著由mGluR6c抑制，因此，mGluR6可能在神經(jīng)元細(xì)胞死亡的起關(guān)鍵作用〔20〕。所以，mGluR很可能與帕金森的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。這些GI耦聯(lián)受體主要發(fā)現(xiàn)于r-氨基丁酸(GABA)能和突觸前端的谷氨酸神經(jīng)元，在那里它們參與調(diào)節(jié)突觸傳遞。

環(huán)丙基磷酸芐酯(CPPG)(Ⅲ型谷氨酸受體拮抗劑)單獨(dú)使用對(duì)蒼白球神經(jīng)元沒(méi)有影響，表示Ⅲ族mGluRs不被內(nèi)源性谷氨酸激活。然而，Ⅱ型mGluR在蒼白球中也表達(dá)，可能有助于神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)。CPPG高濃度使用時(shí)，是一種Ⅱ型GluRs拮抗劑。激活Ⅲ型 mGluRs可以增加大鼠蒼白球神經(jīng)元的活性，因此，Ⅲ型mGluRs可能激活蒼白球，而緩解帕金森氏病癥狀〔21〕。5-methyl-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)-4-(1H-pyrazol-4-yl)thi-azol-2-amine (ADX88178)，一種可口服的有效的選擇性 mGluR4 調(diào)節(jié)劑，對(duì)其他mGluRs沒(méi)有影響，能透過(guò)腦組織的小分子，在嚙齒類PD動(dòng)物模型中，顯示出減輕帕金森癥狀活性。研究發(fā)現(xiàn)ADX88178可以增強(qiáng)人類和大鼠的谷氨酸活性。ADX88178與低劑量的L-DOPA聯(lián)合應(yīng)用，可以逆轉(zhuǎn)大鼠雙側(cè)紋狀體6-OHDA損傷導(dǎo)致的前肢運(yùn)動(dòng)失調(diào)。ADX88178與DA受體(D2)激動(dòng)劑喹吡羅聯(lián)合使用，也產(chǎn)生類似的協(xié)同效果。此外，聯(lián)合應(yīng)用 ADX88178不會(huì)加重6-OHDA模型大鼠中由于L-DOPA引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙。ADX88178是一個(gè)候選新藥，由于它是目前所發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的 mGluR4的正向變構(gòu)劑(PAM)，對(duì) mGluR 以及其他非 GPCR靶點(diǎn)具有更高的選擇性〔22〕。此外，VU0364770可以逆轉(zhuǎn)前肢不對(duì)稱損傷，單獨(dú)或聯(lián)合L-DOPA或A2A拮抗劑，均有明顯療效，表明mGluR 4的PAMs可以提供L-DOPA備用活性，因此，選擇性mGluR 4的PAMs將成為PD的一種新的〔23〕，mGluR4是治療PD的一個(gè)很好的靶點(diǎn)。 Ⅲ型mGluRs(mGluR4，mGluR7或mGluR8)的一個(gè)或多個(gè)在基底節(jié)通路的激活與PD有關(guān)，Ⅲ型 mGluR是治療PD新型靶點(diǎn)〔20〕?？傊笮蚼GluRs是治療神經(jīng)退行性疾病的重要靶點(diǎn)〔24〕。

4結(jié)論與展望

在PD發(fā)病過(guò)程中，黑質(zhì)DA細(xì)胞的損失與BG回路中皮質(zhì)紋狀體和下丘腦皮層途徑的谷氨酸傳導(dǎo)增加相關(guān)聯(lián)。在治療PD運(yùn)動(dòng)障礙同時(shí)，改善認(rèn)知功能下降及情緒障礙十分必要〔25〕。由于mGluR作用靶點(diǎn)和機(jī)制不同，因此，mGluR調(diào)節(jié)劑將在PD治療中越來(lái)越重要。

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〔2015-07-08修回〕

(編輯袁左鳴)

〔中圖分類號(hào)〕R743

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)06-1510-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.06.109

通訊作者：白潔(1966-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機(jī)制研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81160162，U1202227)

第一作者：方姣龍(1988-)，女，碩士，主要從事抑郁癥方面的研究。