王京麗，周超凡

(1.總參管理保障部北極寺老干局第一門診部，北京 100091; 2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

中草藥及其制劑的腎毒性概述

王京麗1，周超凡2

(1.總參管理保障部北極寺老干局第一門診部，北京 100091; 2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

在近些年來國內(nèi)外學(xué)者對中草藥腎毒性報道基礎(chǔ)上，對致腎毒性的常見中草藥、動物藥、礦物藥及中藥湯劑、中成藥進行匯總，對致腎毒性的主要成分進行初步介紹，對中藥致腎損傷的病理特點與臨床表現(xiàn)進行詳細闡述，并對中藥腎毒性發(fā)生的原因進行初步分析，結(jié)合臨床實踐提出一些針對中藥腎損傷的預(yù)防措施，以期引導(dǎo)臨床醫(yī)師、藥師等相關(guān)從業(yè)人員規(guī)范使用可能導(dǎo)致腎損傷的中草藥及其制劑，達到安全合理用藥的目的，避免嚴重不良事件的發(fā)生。

中草藥;制劑;腎毒性;概述

中草藥腎病(Chinese Herb Nephropathy，CHN)由比利時醫(yī)師 Vanherweghem于 1993年首先命名［1］，Vanherweghem發(fā)現(xiàn)有2名婦女不明原因的進入終末期腎功能衰竭。經(jīng)追溯病史發(fā)現(xiàn)，她們都接受中西藥減肥治療(處方中含有防己和厚樸)后出現(xiàn)的該現(xiàn)象。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，許多類似病例均有長期服用防己和厚樸等中草藥的歷史，其腎臟病變表現(xiàn)為彌漫性間質(zhì)纖維化，而腎小球病變輕微。類似的報道引起國內(nèi)外學(xué)者的重視［2-3］。據(jù)統(tǒng)計，近年來急性腎衰病人中約25%是由藥物腎損害引起，嚴重威脅人類的健康。因此有必要加強對中草藥及其制劑腎毒性的研究，以便在臨床工作中正確使用，避免發(fā)生嚴重不良事件［4-5］。本文將臨床所見可能引起腎毒性的中草藥綜述如下。

1 可致腎病的常見中草藥及其制劑

文獻報道可能導(dǎo)致腎損害的中草藥有如下多種［6-8］。

1.1 單味中藥

以下三類中藥如內(nèi)服過量或者長期服用可引起腎損害，如急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭和間質(zhì)性腎炎等。

1.1.1 植物藥 馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、天仙藤、青木香、細辛、山豆根、黑豆、皂莢、望江南、決明子、山慈姑、蘆薈、藜蘆、瓜蒂、天花粉、土貝母、巴豆、甘遂、蒼耳子、艾葉、馬錢子、雷公藤、昆明山海棠、厚樸、苦丁茶、馬桑果、馬桑根、益母草、鴉膽子、苦楝子、鬼臼、棉酚、青風(fēng)藤、防己、八角蓮、檳榔、洋金花、牽牛子、金櫻根、土荊芥、土牛膝、使君子、鐵腳威靈仙、蛇床子、大楓子、川楝子、野芋頭、喜樹、篦麻子、黎辣根、蔓烏頭、柴胡、蠟梅根、澤瀉、側(cè)柏葉、及巳、常山、鴉膽子、白果、芫花、罌粟殼、三七、土三七、商陸、桂皮、松節(jié)、苦杏仁、附子、貫眾、半夏、天南星等。

1.1.2 動物藥 斑蝥、全蝎、水蛭、蟾蜍、蜈蚣粉、海馬等。

1.1.3 礦物藥 朱砂、雄黃、砒石、石膏、輕粉、紅粉、密陀僧、硼砂等。

1.2 中藥制劑

中藥制劑腎毒性與復(fù)方內(nèi)藥物的毒性有關(guān)。甘草干姜湯、芍藥甘草湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、沉香化滯丸等可引起水腫、小便不利;牛黃解毒丸、牛黃清心丸、局方至寶丹、紫雪丹、蘇合香丸、十香返生丹、回生救急散、朱砂安神丸、天王補心丹、柏子養(yǎng)心丸、再造丸、人參再造丸、大活絡(luò)丹、磁朱丸、妙靈丹、小兒保元丹、小兒百壽丹、至寶錠、牛黃鎮(zhèn)驚丸、琥珀抱龍丸、牛黃清熱散、六神丸等可引起尿頻、尿急、尿痛、血尿、腰背酸痛癥狀;云南白藥中毒可引起腰背痛、面色蒼白、水腫、少尿、無尿、血尿、蛋白尿、顆粒管型、血尿素氮及肌酐增高，甚至發(fā)生急性腎衰竭而死亡;四蟲散加味引起水腫及腎損害。由外用引起的主要見于含砷化物藥物，經(jīng)皮膚或黏膜吸收而引起砷中毒性腎損害，如三品一條槍及枯痔散等。

2 中藥腎毒性的毒性成分

中草藥導(dǎo)致腎損傷的原因在于其中含有相應(yīng)的毒性成分。據(jù)報道，毒性與其含有的生物堿類、萜類與內(nèi)酯類、馬兜鈴酸類、毒蛋白、礦物質(zhì)類等成分有關(guān)。以下將已知引起腎損傷的成分概述于下。

2.1 生物堿類

如益母草、雷公藤、麻黃、北豆根、蓖麻子等［9］。此類藥物的腎臟毒性較低，如益母草含有益母草堿、水蘇堿等，對腎小球無損傷作用，但可引起腎間質(zhì)輕度炎癥及少量纖維組織增生、腎小管輕度脂肪病變，且隨劑量的增大病變也相應(yīng)加重。

2.2 萜類與內(nèi)酯類

如雷公藤［10］能引起腎小管上皮濁腫、間質(zhì)內(nèi)淋巴細胞增多、血管擴張、部分腎小球囊擴張、毛細血管缺血等。

2.3 馬兜鈴酸類［11-13］

如關(guān)木通、青木香、尋骨風(fēng)、廣防己、馬兜鈴、天仙藤、細辛等。最具有代表性的藥物是關(guān)木通，其含有的馬兜鈴酸能在人體內(nèi)蓄積，損傷腎小管及腎間質(zhì)，使近端腎小管刷狀緣脫落、壞死，患者出現(xiàn)腎性糖尿和低分子蛋白尿，且伴隨遠端腎小管酸中毒及低滲尿，初期呈現(xiàn)急性腎功能衰竭，繼而轉(zhuǎn)變成慢性腎小管間質(zhì)性腎病。

2.4 毒蛋白

望江南子、蒼耳子、相思子、巴豆等種仁含有毒蛋白。

2.5 礦物質(zhì)成分

某些礦物藥如朱砂、輕粉、汞、鉛丹等，因其排泄緩慢、在體內(nèi)長期蓄積往往是導(dǎo)致腎損傷的原因之一。

3 中草藥及制劑致腎損傷的病理特點及臨床表現(xiàn)［14-18］

3.1 中藥腎毒性的病理特點

3.1.1 直接損害腎小管 服用雷公藤、關(guān)木通和魚膽(草魚、鰱魚、鳙魚、鯉魚等毒膽魚類)，可觀察到腎小管上皮細胞變性、壞死，導(dǎo)致急性腎功能衰竭。

3.1.2 直接損害腎小球 蒼耳子含毒蛋白、蒼耳毒苷等成分能損害腎臟實質(zhì)細胞，致使腎小球變性壞死，導(dǎo)致急性腎衰、尿毒癥、死亡。

3.1.3 引起腎缺血 有些中草藥中毒后引起消化道反應(yīng)，由于劇烈的嘔吐、腹瀉，導(dǎo)致水電解質(zhì)失調(diào)，血容量下降，腎血流量減少，腎缺血缺氧而致腎小管上皮細胞壞死出現(xiàn)急性腎功損害［9］。

3.1.4 中藥致溶血反應(yīng)對腎功能的損害 水蛭、蜈蚣、海馬、獨活引起患者溶血性反應(yīng)而損害腎功能，表現(xiàn)為大量血尿，一般停藥對癥處理可消失，嚴重者需要輸血、皮質(zhì)激素處理。

3.1.5 引起腎炎性改變 腎毒性中草藥毒性成分及代謝產(chǎn)物在通過腎臟排泄時對腎臟產(chǎn)生強刺激，引起腎炎樣改變。

3.1.6 引起間質(zhì)性腎炎 馬兜鈴酸腎病病理表現(xiàn)為廣泛間質(zhì)硬化、小管萎縮，以近端小管受累為主，腎小管損害較少，病變由皮質(zhì)淺層至皮質(zhì)深層并逐漸減輕，有一個呈梯度改變的特點，大血管亦有不同程度硬化，小葉間動脈管壁增厚，內(nèi)皮細胞腫脹，管腔狹窄，并發(fā)現(xiàn)集合管乳頭部、腎盂及輸尿管上皮廣泛分布不均的輕到中度非典型增生。

3.2 中藥腎損害的臨床表現(xiàn)

3.2.1 急性腎功能衰竭 在服用中藥后較短時間內(nèi)(一兩天至數(shù)周)發(fā)生，常有明顯的胃腸道癥狀(如食欲不振、惡心嘔吐)，顏面及全身浮腫，血尿、少尿甚至無尿，但也有患者無尿量減少，實驗室檢查蛋白尿、管型尿、血尿、尿素、血肌酐升高、離子紊亂，及時停藥并給予對癥治療或腹膜透析?？苫謴?fù)腎功能，但也有少數(shù)重癥者死亡。

3.2.2 慢性腎功能衰竭 起病緩慢而隱匿，病變均呈進行性發(fā)展，經(jīng)數(shù)月、數(shù)年內(nèi)進入終末期腎功能衰竭、尿毒癥。慢性腎損害應(yīng)引起重視，某些醫(yī)生喜用瀉法(如尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊)治療腎功能不全病人，以促進毒素排泄，如果掌握不當可引起失水、血容量下降、腎缺血，導(dǎo)致腎功能進一步惡化。

4 中草藥及制劑腎毒性的原因分析

4.1 用量過大

分析報告的致腎損害病例，絕大多數(shù)是由于短時間內(nèi)應(yīng)用大劑量或超大劑量有毒中藥所致，據(jù)統(tǒng)計占93.25%。如藥典載關(guān)木通臨床規(guī)定用量為每日3～6 g，文獻報道的關(guān)木通導(dǎo)致的急性腎衰竭病例中，其用量多數(shù)在每日25～200 g［19］。

4.2 藥物蓄積

由于藥物在體內(nèi)代謝排泄的時間不同，一些代謝排泄緩慢的藥物，若用藥時間較長則易在體內(nèi)蓄積，即使其用量不大，但由于長期蓄積亦可導(dǎo)致腎損害［20］。有報道，長期服用龍膽瀉肝丸致慢性腎衰竭者，2例服藥時間分別達16年和30年。短期大劑量或者長期小劑量服含馬兜鈴酸的中藥確有腎毒性，并已被實驗和臨床所證實［21-22］。

又如因心悸而用朱砂1～1.5g，每日2次服用，累計100g后出現(xiàn)劇烈的腹痛、消化道出血、嘔瀉、無尿，致腎功能衰竭死亡。

4.3 對中藥毒性認識不足

主要有濫用或誤服有毒中草藥，輕信游醫(yī)，迷信單方，擅自使用中藥，把有毒藥當作無毒藥使用。如民間認為魚膽可清肝明目，而吞服魚膽中毒者屢見不鮮。對中藥真?zhèn)尾槐娑`用或誤服有毒中草藥，如將相思子誤作赤小豆，將天仙子誤作菟絲子，將生南星當作制南星，生半夏當作制半夏等。在比利時發(fā)生的馬兜鈴酸腎毒性事件中，經(jīng)查實是在減肥制劑中因誤將馬兜鈴科廣防己作為防己科防己使用而導(dǎo)致藥物中毒。

4.4 特異體質(zhì)

少數(shù)過敏性體質(zhì)及特異性遺傳患者對藥物的反應(yīng)性與眾不同，其出現(xiàn)腎毒性往往與中藥毒性及用法用量無關(guān)，完全由患者本身體質(zhì)所致。如胖大海本來無毒，而有患者因咽喉疼痛泡服胖大海后出現(xiàn)血尿，患者的母親也有泡服胖大海后血尿史。

4.5 藥物污染

如蜂蜜無毒，為藥食兩用之品。如果蜜蜂采集雷公藤、鉤吻等有毒植物花粉所釀之蜜，則有可能致腎損傷。曾報道某一地區(qū)發(fā)生多起食用蜂蜜導(dǎo)致急性腎功能衰竭，檢驗蜂蜜中的成分則含有與蜜源中有毒藥的毒性成分相同?；蛑兴幏N植過程中，使用農(nóng)藥過多，或種植的土壤、大氣、水質(zhì)等受周圍有毒環(huán)境污染，使中藥藥源地造成污染而引起服用中毒。

4.6 其他

其他中藥使用不當導(dǎo)致中毒的因素還有炮制、煎服不當。湯劑煎藥時部分中藥對煎藥時間有特殊要求，有些需要久煎，有些則不能久煎，一定要嚴格執(zhí)行。如附子、雷公藤需要久煎，隨煎煮時間延長而副作用減少，而山豆根則隨煎煮時問加長而副作用增強;也有用鋁鍋、鐵鍋等煎藥，因器具不當而增加藥物毒性。配伍相反，違背中藥的“十八反、十九畏”配伍禁忌，有報道使用配伍相反的中藥可致心腎損害。避免不合理的中西藥聯(lián)用，中西藥聯(lián)用相互作用復(fù)雜，稍有不慎易產(chǎn)生藥害。酸性較強的中藥(如山楂、烏梅)與磺胺類西藥同服，會加重尿結(jié)晶的析出，甚至引起血尿。

5 中藥腎損傷的預(yù)防［23］

5.1 重視中藥腎毒性，適當炮制，恰當配伍

合理使用中藥是預(yù)防腎損害等不良反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。中醫(yī)的特點是整體觀念、辨證論治，中藥的生命力就在于中醫(yī)理論指導(dǎo)下的辨證施治。醫(yī)師應(yīng)堅持整體觀念，在辨證論治使用中藥的同時，還要參考患者的基礎(chǔ)疾病選藥，對已經(jīng)有腎功能不全的患者應(yīng)盡量避免使用有腎毒性的中藥。對于具有腎毒性的中藥要加強監(jiān)測，注意患者腎功能的變化［24］。

5.2 謹慎使用腎毒性藥物

特別是目前已有腎毒性定論的馬兜鈴科屬中藥應(yīng)謹慎使用。如果必須使用時，也應(yīng)當在藥典規(guī)定的劑量下配伍應(yīng)用，縮短療程;對各種慢性腎臟泌尿系統(tǒng)疾病的患者最好避免使用，以免加重腎臟的損傷［25］。

5.3 嚴格掌握藥物用量及療程，避免長期使用

一些中藥短時間服用無不良反應(yīng)，長期服用則會積蓄中毒，如朱砂、檳榔及中成藥朱砂安神丸、天王補心丹等［26］，故無論服用何種中藥，尤其是有毒的中藥，必須辨清品種正確使用，以避免久服。藥物毒性與其使用量有密切關(guān)系，中國藥典規(guī)定了各種藥材的常用量范圍，提出了臨床安全用藥的參考用量［27］。

5.4 注意觀察不良反應(yīng)

在臨床應(yīng)用過程中，要提高對中藥不良反應(yīng)的認識，仔細觀察患者用藥后的反應(yīng)，如必要定期監(jiān)測血、尿常規(guī)和肝腎功能，總結(jié)經(jīng)驗，研究對策［28］。對一些嚴重不良反應(yīng)應(yīng)依照衛(wèi)生部《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》(第81號文件，2011年5月4日發(fā)布)進行報告，以利于監(jiān)管部門進行不良反應(yīng)監(jiān)測、出臺相應(yīng)措施并引導(dǎo)合理用藥。

5.5 加強藥品管理

在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)進行法規(guī)培訓(xùn)，組織有關(guān)從業(yè)人員認真學(xué)習(xí)藥品管理法、處方管理辦法等法律法規(guī)，提高從業(yè)者的素質(zhì)和依法執(zhí)業(yè)能力，藥師需認真審查醫(yī)生處方并避免違規(guī)調(diào)配。

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The Nephrotoxicity of Chinese Herbal Medicine and Its Preparation

WANG Jing-li1，ZHOU Chao-fan2
(1.Pharmacy of Beijisi Retired Cadre Service Administration Clinic，PLA General Staff Administration and Guarantee Ministry，Beijing 100091，China; 2.Institute of Basic Theory for Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China)

Based on the abroad and oversea reports of Chinese herbal medicine，the Chinese herbal medicine，animal drug，mineral drug and its preparation that would result in nephrotoxicity are summarized and they are classified preliminarily as per the toxicity constituents.The pathological features and clinical symptoms of nephrotoxicity are described.The reasons for nephrotoxicity for renal injury are explored and some prevention measures are proposed based on clinical practice.The purpose of this paper aims to guide the clinical doctors，pharmacists and relevant persons to use correctly the Chinese herbal medicine and its preparation that would result nephrotoxicity possibly，to realize the rational use of Chinese herbal medicine and its preparation，and to avoid the occurrence of serious adverse event.

Chinese Herbal Medicine;Preparation;Nephrotoxicity

R969.3

:A

:1006-3250(2016)03-0437-03

2015-08-09

王京麗，女，副主任藥師，從事中藥的臨床與實驗研究。