章 激（湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北襄陽 441021）

·綜述講座·

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療心腦血管疾病的研究進(jìn)展

章 激＊（湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北襄陽 441021）

目的：為促進(jìn)氯吡格雷和阿司匹林的臨床合理聯(lián)用提供參考。方法：查閱近幾年氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療心腦血管疾病方面的國內(nèi)外研究文獻(xiàn)，進(jìn)行整理、歸納和綜述。結(jié)果：氯吡格雷可抑制血小板膜表面的二磷酸腺苷受體，阿司匹林可抑制血小板的環(huán)氧化酶活性，二者可聯(lián)合應(yīng)用于各種心腦血管疾病的治療，包括短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、進(jìn)展性腦卒中及不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病、急性心肌梗死等。結(jié)論：氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同抗血小板聚集作用，提高心腦血管疾病的治療效果，改善預(yù)后。但應(yīng)注意胃腸道出血等并發(fā)癥的預(yù)防，并考慮藥物作用的個(gè)體差異問題。

氯吡格雷；阿司匹林；心腦血管疾??；研究進(jìn)展

氯吡格雷是臨床廣泛應(yīng)用的血小板聚集抑制劑，在由血小板高聚集導(dǎo)致的各種心腦血管疾病治療中發(fā)揮著重要的作用；阿司匹林是最早被應(yīng)用于抗栓治療的抗血小板藥物，已成為預(yù)防和治療心腦血管疾病的經(jīng)典藥物[1]。截至目前，已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道了氯吡格雷、阿司匹林的抗血小板聚集作用，并指出氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)其抗血小板聚集作用，臨床療效優(yōu)于單一藥物治療[2]，且二者聯(lián)合已經(jīng)成為心腦血管疾病患者的常規(guī)治療方案。本文中，筆者擬就氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療心腦血管疾病方面的國內(nèi)外最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 氯吡格雷與阿司匹林抗血小板聚集作用的機(jī)制

氯吡格雷對二磷酸腺苷與其血小板受體的結(jié)合具有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)可影響和阻礙二磷酸腺苷介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡh/Ⅱa復(fù)合物的活化，從而產(chǎn)生較強(qiáng)的抗血小板聚集作用，并且，其對血小板膜表面二磷酸腺苷受體的抑制作用是不可逆的[3]。此外，氯吡格雷對非二磷酸腺苷所致的血小板聚集也有一定的抑制作用。曾令斌等[4]研究顯示，氯吡格雷通過口服的方式應(yīng)用后，可在較短時(shí)間內(nèi)有效吸收，血漿中蛋白結(jié)合率高達(dá)98%以上。

阿司匹林具有顯著的抗血栓、抗血小板聚集作用，其可以影響和抑制環(huán)氧化酶-1活性，阻礙花生四烯酸的代謝路徑，使其難以合成前列腺素，進(jìn)而阻止了血栓素A2的合成，由此對血小板聚集具有較強(qiáng)的抑制作用[5]。楊敏等[6]研究顯示，阿司匹林具有抑制血小板環(huán)氧化酶作用，且其抑制時(shí)間比較久，通常超過1周，能夠持續(xù)整個(gè)血小板的壽命周期，對腦血管疾病患者有著重要的意義，可防止或減少其出現(xiàn)腦血管性死亡、缺血性卒中等現(xiàn)象發(fā)生，降低病死率。

氯吡格雷與阿司匹林均具有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用，兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用于心腦血管疾病治療雖可取得一定的療效（單用阿司匹林血小板聚集抑制效果優(yōu)于單用氯吡格雷），但易出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，影響治療效果[7]。而相關(guān)研究表明，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同抗血小板聚集作用，在相關(guān)腦血管疾病治療中具有重要的意義[8]。林志堅(jiān)等[9]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林不影響氯吡格雷的抗血小板聚集作用，而氯吡格雷可以提高阿司匹林的抗血小板能力，使阿司匹林對由膠原誘導(dǎo)所致的血小板聚集起到較強(qiáng)的抑制作用，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可產(chǎn)生協(xié)同作用，能減少藥物抵抗，降低血小板聚集率。Shulga O等[10]研究認(rèn)為，氯吡格雷與阿司匹林的協(xié)同作用機(jī)制較為復(fù)雜，可能與氯吡格雷參與阿司匹林抗血小板聚集的下游進(jìn)程有關(guān)，相比于單獨(dú)用藥，聯(lián)合用藥能更好地發(fā)揮抗血小板聚集作用，但其聯(lián)合應(yīng)用機(jī)制與臨床效果還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療心腦血管疾病的臨床研究

2.1 治療短暫性腦缺血發(fā)作

短暫性腦缺血發(fā)作是神經(jīng)內(nèi)科常見病，其發(fā)病原因較為復(fù)雜，目前尚未有一個(gè)明確、統(tǒng)一的說法，但有大量的文獻(xiàn)報(bào)道該病的發(fā)生與血流動(dòng)力學(xué)改變、微栓塞、腦動(dòng)脈粥樣硬化、血液成分改變等有關(guān)，其中微栓塞學(xué)說的認(rèn)可度比較高，而在臨床治療中應(yīng)用抗血小板藥物可提高該病的治療效果，改善機(jī)體血小板聚集狀態(tài)，防止病情發(fā)展[11]。氯吡格雷與阿司匹林均具有顯著的抗血小板聚集作用，二者聯(lián)合應(yīng)用可提高短暫性腦缺血發(fā)作的臨床治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，防止病情反復(fù)發(fā)作[12]。

呂秀霞等[13]的研究中，將90例短暫性腦缺血發(fā)作患者分為研究組與對照組，每組45例，研究組患者給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，對照組患者給予單純阿司匹林治療。結(jié)果顯示，兩組患者治療前血細(xì)胞比容、血漿黏度、全血黏度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而研究組患者治療后，其血細(xì)胞比容、血漿黏度、全血黏度等顯著下降，與對照組患者治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可有效治療短暫性腦缺血發(fā)作，其療效優(yōu)于單純阿司匹林治療。

楊劍文等[14]的研究中，將70例短暫性腦缺血發(fā)作老年患者隨機(jī)分為聯(lián)合組與阿司匹林組（各35例），聯(lián)合組患者應(yīng)用氯吡格雷300 mg頓服，第2天應(yīng)用氯吡格雷75 mg并應(yīng)用阿司匹林100 mg，每日1次，1周后再應(yīng)用氯吡格雷75 mg維持；阿司匹林組患者僅給予阿司匹林100 mg，每日1次維持。兩組患者均隨訪6個(gè)月。結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者入院后短暫性腦缺血發(fā)作的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示大劑量氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可提高老年短暫性腦缺血發(fā)作患者的臨床療效。

許風(fēng)雷等[15]的研究以65例住院短暫性腦缺血發(fā)作患者為對象，治療組患者（33例）應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，對照組患者（32例）單用阿司匹林治療，隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組患者10 d內(nèi)短暫性腦缺血發(fā)作得到完全控制且無復(fù)發(fā)的比例（96.97%）顯著高于對照組患者（56.25%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。由此可得出，在短暫性腦缺血發(fā)作治療中聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林，可減少疾病復(fù)發(fā)，且安全性高。

2.2 治療腦梗死

大量臨床研究表明，腦梗死的發(fā)生原因與血小板活化有著密切的關(guān)系，血小板活化越嚴(yán)重，其血小板聚集率越高，越有可能發(fā)生腦梗死[16]。針對腦梗死的發(fā)病原因，應(yīng)用抗血小板藥物成為該病治療的重要方法之一。氯吡格雷與阿司匹林均可抑制血小板聚集，二者聯(lián)合應(yīng)用于腦梗死治療，可取得理想的療效，同時(shí)又不影響患者的凝血功能[17]。

趙真等[18]選取60例神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者作為研究對象，隨機(jī)分為單藥組與聯(lián)合用藥組（各30例），單藥組患者應(yīng)用阿司匹林0.15 g/d；聯(lián)合用藥組患者應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林0.10 g/d。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥組患者用藥14 d后，其美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS評分）、CD62p及CD63表達(dá)水平均顯著低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。由此可知，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療腦梗死的效果優(yōu)于單用阿司匹林。

韋寧[19]的研究中將92例進(jìn)展型腦梗死患者隨機(jī)分為觀察組與對照組（各46例），在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者應(yīng)用氯吡格雷75 mg+阿司匹林50～150 mg，口服，每日1次；對照組患者單純應(yīng)用阿司匹林50～150 mg，口服，每日1次。結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率（91.3%）高于對照組（80.4%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿黏度及纖維蛋白原水平低于對照組患者，神經(jīng)功能缺損程度評分低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，可提高腦梗死患者的凝血功能，并有助于其神經(jīng)功能的恢復(fù)。

劉東濤等[20]的研究將107例急性腦梗死患者分為3組，氯吡格雷組患者（19例）應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d，口服；阿司匹林組患者（34例）應(yīng)用阿司匹林100 mg/d，口服；聯(lián)合組患者（54例）應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，口服。3組均持續(xù)用藥1周。結(jié)果顯示，阿司匹林組患者血小板抑制敏感率（61.8%）高于氯吡格雷組患者（42.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而聯(lián)合組患者血小板抑制敏感率（90.7%）高于阿司匹林組患者（61.8%）和氯吡格雷組患者（42.1%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可產(chǎn)生協(xié)同作用，能更好地抑制血小板聚集，在腦梗死治療中可取得理想的效果。

2.3 治療進(jìn)展性腦卒中

進(jìn)展性腦卒中主要指雖然已經(jīng)積極治療，但在發(fā)病7 d內(nèi)病情仍未有所緩解，且呈進(jìn)行性加重的腦卒中[21]。與一般腦卒中比較，進(jìn)展性腦卒中的致殘率與病死率相對比較高，其對患者的身體健康及生命安全構(gòu)成嚴(yán)重的威脅[22]。氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展性腦卒中，可降低致殘程度和病死率，改善神經(jīng)功能缺損，提高患者的生存質(zhì)量，臨床療效顯著[23]。

張德華[24]的臨床研究中將102例進(jìn)展性腦卒中患者分為觀察組與對照組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者（52例）口服阿司匹林100 mg，同時(shí)口服氯吡格雷75 mg，每日1次，持續(xù)應(yīng)用2周；對照組患者（50例）口服阿司匹林100 mg，每日1次，持續(xù)應(yīng)用2周。結(jié)果顯示，觀察組患者神經(jīng)功能缺損程度評分顯著低于對照組，血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平顯著低于對照組患者，總有效率（90.4%）、顯效率（76.9%）顯著高于對照組患者（總有效率70.0%、顯效率36.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證實(shí)在進(jìn)展性腦卒中治療中聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林可降低神經(jīng)功能缺損程度評分，降低血清hs-CRP水平，提高療效，加快機(jī)體康復(fù)。

潘莉等[25]將182例進(jìn)展性腦卒中患者隨機(jī)分為觀察組（92例）與對照組（90例），在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者應(yīng)用阿司匹林100 mg，口服，每日1次，同時(shí)應(yīng)用氯吡格雷75 mg，口服，每日1次；對照組患者單純應(yīng)用阿司匹林，其劑量、給藥方式等與觀察組患者相同。結(jié)果，用藥2周后，觀察組患者血清hs-CRP水平與斯堪的納維亞卒中量表（SSS）評分均顯著低于對照組患者，總有效率顯著高于對照組患者，差異均有有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪1年發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血液流變學(xué)指標(biāo)優(yōu)于對照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可有效治療進(jìn)展性腦卒中，有助于改善患者的神經(jīng)功能缺損程度，并可改善預(yù)后。

李杰[26]的研究將98例進(jìn)展性腦卒中患者分為兩組（各49例），在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林，對照組患者單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林。治療后，觀察組患者神經(jīng)功能缺損評分和hs-CRP水平均顯著低于對照組患者，有效率及顯效率均顯著高于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證實(shí)聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林可提高進(jìn)展性腦卒中患者的臨床療效。

2.4 治療心血管疾病

除了治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、進(jìn)展性腦卒中等常見的腦血管疾病外，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林還可應(yīng)用于不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病、急性心肌梗死等常見的心血管疾病治療[27]。

賴汝標(biāo)等[28]將120例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機(jī)分為兩組（各60例），在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組患者給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療，對照組患者給予單純阿司匹林治療。結(jié)果，用藥28 d后，治療組患者顯效率（63.33%）及總有效率（86.67%）顯著高于對照組患者（顯效率36.67%、總有效率66.67%），心絞痛發(fā)作頻度顯著少于對照組患者，心絞痛持續(xù)時(shí)間顯著短于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛可提高臨床療效，減少心絞痛發(fā)作頻度，縮短心絞痛持續(xù)時(shí)間。

張志堅(jiān)[29]將48例穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病患者分為兩組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組患者（25例）口服阿司匹林100 mg/次，每日1次；觀察組患者（23例）與此同時(shí)口服氯吡格雷75 mg/次，每日1次。結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率（91.3%）顯著高于對照組患者（76.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。證實(shí)氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可有效治療穩(wěn)定型心絞痛伴糖尿病，其臨床療效顯著。

許文舉等[30]的研究將116例急性心肌梗死患者分為觀察組（60例）與對照組（56例），在常規(guī)溶栓治療基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林，對照組患者單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林。結(jié)果顯示，觀察組患者住院期間復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率（5.0%）顯著低于對照組患者（21.4%），其再閉塞發(fā)生率（6.7%）顯著低于對照組患者（16.1%），左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）[（48.02±7.26）%]顯著高于對照組患者[（33.98±6.42）%]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示在急性心肌梗死臨床治療中聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林可減少患者住院期間心血管事件的發(fā)生，提高其生存質(zhì)量。

3 結(jié)語

大量的臨床研究結(jié)果表明，氯吡格雷與阿司匹林具有顯著的抗血小板聚集作用，在多種心腦血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要的作用，且兩者聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，臨床療效顯著優(yōu)于單獨(dú)用藥，并可改善預(yù)后。值得注意的是，在兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用過程中，要關(guān)注胃腸道出血等并發(fā)癥的預(yù)防，避免由于個(gè)體差異而產(chǎn)生的低反應(yīng)性，目前，這方面的研究尚未成熟，仍需進(jìn)一步探討。

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A

1001-0408（2016）36-5182-03

2016-07-06

2016-11-10）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：xfhost@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.45