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絲裂原活化蛋白激酶信號通路與肝細胞癌的關系

李勝超張萌彭利周燁

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院肝膽外科,河北石家莊050000)

關鍵詞〔〕絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路;肝細胞癌;增殖;凋亡

第一作者：李勝超(1979-)，女，碩士，主管護師，主要從事肝膽腫瘤研究。

肝細胞癌(HCC)侵襲性強、易復發(fā)、預后差，起病隱匿，出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)時大多已屬中晚期，失去手術機會，自然生存期不超過半年。研究表明，惡性腫瘤的增殖、分化、凋亡、侵襲及轉移等過程有多條細胞內信號通路的參與和調控。針對這些通路的分子靶向治療藥物有些已經(jīng)參與到腫瘤臨床的治療，它們可以單獨應用或配合傳統(tǒng)化療發(fā)揮作用，在HCC的治療中擁有巨大潛力〔1〕。眾所周知，索拉非尼已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療晚期肝癌，并被證實可延長晚期肝癌患者的生存期〔2,3〕。盡管這是個充滿希望的突破，但肝癌患者仍有很差的預后。肝癌的發(fā)病機制非常復雜，且目前并不完全清楚。同大多數(shù)惡性腫瘤一樣，肝癌的增殖、存活和發(fā)展是一個多步驟的、連續(xù)的、網(wǎng)絡式的過程。近期針對此復雜網(wǎng)絡的研究可能為新的分子靶向藥物和治療途徑提供幫助〔4〕。本文對與HCC密切相關的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路進行綜述。

MAPK是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過高度保守的瀑布樣磷酸化級聯(lián)反應將細胞外刺激與細胞內基因表達和胞質功能活動連接起來，參與調節(jié)細胞的多種生命活動，在細胞的增殖、分化及凋亡等進程中發(fā)揮關鍵性作用〔5〕。p38MAPK通路和c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路是MAPK家族中兩個最重要的組成部分〔6〕。每個MAPK信號系統(tǒng)至少由以下三部分組成：MAPK,MAPK激酶(MAPKK)和MAPKK激酶(MAP3K)。MAPK通路在真核細胞內具有高度的保守性，信號的轉導是以三級激酶級聯(lián)的方式(MAPKKK-MAPKK-MAPK)進行的。研究已經(jīng)證實，不同的細胞外刺激可激活不同的MAPK通路，且各通路都具有相對獨立的功能〔7〕。

1JNK的亞型

JNK有3個亞型，分別是JNK1、2、3。JNK1和JNK2在人類各器官廣泛表達(包括肝臟)，而JNK3主要在腦組織表達〔8〕。JNK接受生長因子、細胞因子和細胞應激等胞外刺激后，被(MAPKK4)和MAPKK7磷酸化而激活，隨后可磷酸化多個下游轉錄因子，如c-Jun和JunD〔二者均為轉錄激活蛋白(AP)-1復合體的組成部分〕〔9〕、Bcl-2家族，促進基因的表達及蛋白質的合成，根據(jù)不同的刺激和細胞類型，發(fā)揮相應作用〔10,11〕。

JNK可誘導肝細胞的增殖和死亡。JNK可通過激活c-Jun參與調控細胞周期，JNK1基因敲除小鼠行部分肝切除術后肝細胞的增殖明顯受損，而JNK2基因敲除小鼠則無此現(xiàn)象，說明肝細胞的增殖主要是由JNK1介導的〔12〕。此外，腫瘤壞死因子(TNF)-α、脂毒性、雌激素受體(ER)應激、缺血再灌注損傷、藥物毒性反應導致的肝細胞壞死也都是由JNK介導的〔13～16〕。盡管JNK的下游底物并沒有完全弄清，但大多數(shù)研究已經(jīng)表明，JNK是激活線粒體凋亡途徑(Bcl-2家族)所必需的〔17〕。

JNK在HCC發(fā)生過程中所起的作用可通過二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)的HCC模型進行研究。特異性敲除肝細胞人核因子κB抑制物激酶(IKK)β可通過增加肝細胞的壞死和代償性增生加速DEN誘發(fā)肝癌的過程〔18〕。研究認為這是由于IKKβ的耗竭可增強JNK的活化。由于JNK的持續(xù)活化與細胞壞死密切相關，為了維護器官內環(huán)境的穩(wěn)定，調控JNK活性的系統(tǒng)就顯得尤為重要。核因子(NF)-κB在此系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，即NF-κB可抑制JNK的活化，活性氧(ROS)是其中最重要的介質之一〔19〕。NF-κB依賴的抗氧化酶表達降低引發(fā)ROS的積聚，其結果導致JNK的持續(xù)活化。此外，與野生型對照相比，JNK1基因敲除的小鼠經(jīng)DEN誘發(fā)HCC的成瘤率明顯下降，而JNK2基因敲除的小鼠卻沒有這種變化，說明JNK1可能誘發(fā)HCC的發(fā)生；使用JNK1抑制劑后，人肝癌細胞裸鼠移植瘤及化學誘導的肝癌瘤體的生長均被抑制〔12〕。而且JNK1可上調cyclin D1及血管內皮生長因子(VEGF)的表達，加速腫瘤細胞的增殖和血管生成〔20〕。另一項研究表明，JNK1通過上調c-myc和下調p21的表達促進HCC細胞的增殖〔12〕，而與JNK2無關。Chang等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)大約一半左右的HCC組織中存在JNK1的激活，而不是JNK2。這些研究結果提示JNK通路，特別是JNK1，在HCC的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，可能成為治療HCC的靶點。

2p38MAPK異構體

p38MAPK有p38α、p38β、p38和p38δ4個異構體，其中p38α在大多數(shù)細胞中存在，特別在肝組織中有較高的表達〔22〕。p38MAPK通路接受多種細胞外信號，包括滲透壓休克、紫外線、 多種細胞因子(如白細胞介素-1 和TNF等)、革蘭陽性菌胞壁成分等〔23〕，隨后主要被MKK3和MKK6磷酸化激活，在一些外界刺激下也可被MKK4激活或自身激活〔24〕。p38MAPK的下游底物包括轉錄因子(如ATF2、p53、Mitf等)和蛋白激酶(如MK2、MK5等)〔25〕。p38MAPK通路不僅在細胞炎癥反應和免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用，而且參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉移等多個過程，在許多人類惡性腫瘤中呈激活狀態(tài)〔26,27〕。

實驗數(shù)據(jù)〔28〕證實p38MAPK通路參與介導細胞的增殖抑制。p38MAPK可下調細胞周期蛋白、上調細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑、調控腫瘤抑制基因p53，從而誘導細胞凋亡和接觸抑制、引發(fā)細胞周期阻滯〔29〕。近期研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK通路激活后參與調控人類多種惡性腫瘤細胞的增殖并誘導其凋亡。Chang等〔30〕發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可通過p38MAPK-p53-survivin信號軸誘導人結直腸癌細胞HCT116的凋亡；Ye等〔31〕發(fā)現(xiàn)響尾蛇毒素可經(jīng)p38MAPK通路誘導肺癌細胞A549凋亡并引發(fā)G1期阻滯。臨床上應用于治療HCC的化療藥物如順鉑和紫杉醇，可通過p38MAPK信號通路的激活發(fā)揮其部分抑癌作用。研究〔28〕認為，p38MAPK通路對腫瘤細胞的凋亡誘導作用主要是通過調控下游多種酶及轉錄因子的基因表達活性實現(xiàn)的，目前已知的途徑主要有：激活c-Jun和c-fos、上調c-myc的表達、參與Fas/FasL介導的凋亡、p53的磷酸化修飾、參與調控caspases的活化等。Lee等〔32〕研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK通路位于p53的上游，激活p38MAPK-p53途徑可上調Bax蛋白表達。Yang等〔33〕發(fā)現(xiàn)激活p38MAPK通路可直接改變Bax/Bcl-2的比例；而Dong等〔34〕認為p38MAPK通路是經(jīng)由NF-κB實現(xiàn)對Bcl-2家族調控的。

3JNK和p38MAPK的作用

大多數(shù)實驗結果提示JNK可促進HCC發(fā)生，而p38MAPK則抑制HCC的發(fā)生；但也有一些實驗顯示相反的結果。Cellurale等〔35〕發(fā)現(xiàn)在小鼠乳腺癌動物癌模型中，JNK可起到抑制腫瘤的作用。Saxena等〔36〕報道JNK在誘導HCC細胞凋亡的過程中起一定的作用。Das等〔37〕也報道JNK在HCC發(fā)生中扮演雙重角色，并認為這取決于細胞的類型和癌變階段。p38MAPK同樣被發(fā)現(xiàn)具有促進細胞侵襲和加速血管生成等致癌作用〔38〕。Parekh等〔39〕在DEN誘發(fā)的HCC模型中發(fā)現(xiàn)p38MAPK和JNK的異常激活，p38MAPK可通過上調cyclin D1的表達，促進肝細胞的增殖；而且p38MAPK通路在酒精相關性HCC的發(fā)生中也起重要作用〔40〕。JNK通路、p38MAPK通路及其他信號通路之間的交互作用更使該問題復雜化〔41〕。因此，揭示二者的調控機制是其作為潛在的治療靶點所必需的。復雜的是JNK和p38MAPK上游已經(jīng)發(fā)現(xiàn)至少有十余個MAP3K分子，每個MAP3K分子可被數(shù)個不同類型的刺激激活，最終導致不同的特定細胞應答〔42〕。這也證明JNK和p38MAPK通路的激活所引發(fā)的細胞生物學效應是具有細胞類型和刺激類型依賴性的，即不同細胞在遭受到不同種類胞外刺激時，JNK和p38MAPK通路所發(fā)揮的作用有可能完全不同。JNK和p38MAPK通路在HCC發(fā)生發(fā)展、侵襲轉移的過程中如何發(fā)揮作用，發(fā)揮何種作用，二者之間的相互作用及同其他信號通路之間的交互作用機制仍需要進一步研究。

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〔2014-07-15修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：彭利(1972-)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事肝膽腫瘤研究。

基金項目：河北省高校強勢特色學科資助項目(No.2005-52)

中圖分類號〔〕R735.7〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2016)01-0218-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.01.101