李香云， 余劍波

(天津醫(yī)科大學(xué)南開(kāi)臨床學(xué)院，天津市南開(kāi)醫(yī)院麻醉科，天津 300100)

·綜 述·

線粒體的融合、分裂與炎癥反應(yīng)研究進(jìn)展*

李香云， 余劍波△

(天津醫(yī)科大學(xué)南開(kāi)臨床學(xué)院，天津市南開(kāi)醫(yī)院麻醉科，天津 300100)

線粒體不僅是ATP的主要供應(yīng)場(chǎng)所，而且參與許多細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，如Ca2+內(nèi)穩(wěn)態(tài)、凋亡、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生等。線粒體作為一種動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，可以不停地進(jìn)行融合與分裂運(yùn)動(dòng)，這種融合與分裂運(yùn)動(dòng)稱(chēng)為線粒體動(dòng)力學(xué)(mitochondrial dynamics)。在正常情況下，線粒體的融合與分裂處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，一旦該平衡破壞則會(huì)導(dǎo)致線粒體形狀的改變，使線粒體呈現(xiàn)出不同形態(tài)的結(jié)構(gòu)。炎癥(inflammation)是機(jī)體對(duì)抗病原微生物入侵的一種基本的生物學(xué)反應(yīng)，可以促進(jìn)損傷細(xì)胞和組織的修復(fù)，并阻止其進(jìn)一步損傷[1-2]。在炎癥反應(yīng)過(guò)程中，血漿和細(xì)胞可以產(chǎn)生許多炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)不僅可以影響線粒體的各種功能，而且也可以改變線粒體的融合、分裂運(yùn)動(dòng)。本文就線粒體動(dòng)力學(xué)的調(diào)控及其與炎癥反應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 線粒體動(dòng)力學(xué)的調(diào)控和線粒體的融合與分裂

線粒體是一種高度動(dòng)態(tài)的管狀網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞器，它可以通過(guò)融合、分裂運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞骨架的相互連接來(lái)保持形態(tài)的穩(wěn)定性[3]。線粒體融合增加了線粒體之間的相互聯(lián)系，使線粒體基質(zhì)蛋白和線粒體DNA通過(guò)網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)進(jìn)行交換[4]。相反，線粒體分裂則可使線粒體數(shù)量增多，并且可以通過(guò)自噬保證線粒體功能完整[5]。線粒體的融合、分裂運(yùn)動(dòng)與細(xì)胞的代謝、增殖、凋亡等各種功能密切相關(guān)[4]，并且越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)控功能損傷可以導(dǎo)致許多疾病的產(chǎn)生，例如神經(jīng)降解性疾病、肥胖、糖尿病和癌癥等[6]。

哺乳動(dòng)物中，線粒體的融合蛋白主要有線粒體融合相關(guān)蛋白1(mitofusin 1，Mfn1)、線粒體融合相關(guān)蛋白2(mitofusin 2，Mfn2)和視神經(jīng)萎縮癥蛋白1(optic atrophy 1，OPA1)等，其中Mfn1和Mfn2主要參與線粒體外膜的調(diào)控，OPA1主要參與線粒體內(nèi)膜和嵴的調(diào)控[6]。此外，線粒體的融合還與ATP的增多呈正相關(guān)，細(xì)胞氧化磷酸化受損，線粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial deoxyribonucleic acid，mtDNA)缺失及ROS增多都會(huì)抑制融合反應(yīng)[7]。

在哺乳動(dòng)物中Mfn1和Mfn2發(fā)揮作用都依賴GTPase的水解，并且二者的作用可以相互替補(bǔ)[8]。研究發(fā)現(xiàn)抑制Mfn1比抑制Mfn2會(huì)產(chǎn)生更多的線粒體片段，因而推測(cè)Mfn1在線粒體的融合中扮演更重要的角色[9]。OPA1是線粒體融合系統(tǒng)的重要組成部分，抑制其表達(dá)會(huì)導(dǎo)致線粒體的片段化，研究認(rèn)為OPA1是保證線粒體融合、改變線粒體嵴結(jié)構(gòu)的必要成分[9]。OPA1有多種同工型，主要為長(zhǎng)型OPA1(long optic atrophy 1，L-OPA1)和短型OPA1(short optic atrophy 1，S-OPA1)[8]，并且L-OPA1可以通過(guò)內(nèi)膜肽酶OMA1和i-AAA蛋白酶YME1L進(jìn)行蛋白水解轉(zhuǎn)化為S-OPA1[10]。研究發(fā)現(xiàn)，L-OPA1與線粒體的融合相關(guān)，而S-OPA1的表達(dá)則促進(jìn)線粒體的片段化和分裂[10]。因此，二者含量的平衡對(duì)于維持線粒體的融合和形態(tài)至關(guān)重要。

與線粒體分裂相關(guān)的蛋白主要有發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)和分裂相關(guān)蛋白1(fission 1，F(xiàn)is1)等。Drp1主要存在于胞漿中，在線粒體分裂的過(guò)程中以一種小的低聚物的形式轉(zhuǎn)位到線粒體外膜受體(如Mff、Fis1)上，形成裂變焦點(diǎn)，這個(gè)過(guò)程被認(rèn)為是線粒體分裂的必備起始步驟[6]。Drp1可以通過(guò)磷酸化、S-亞硝基化、泛素化、O-GlcNAc糖基化等[11]來(lái)調(diào)節(jié)線粒體的分裂過(guò)程。如鈣離子介導(dǎo)Drp1 Ser637去磷酸化，使Drp1從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體，與線粒體外膜上相應(yīng)的受體(Fis1、 Mff和MiD49/51)結(jié)合[3]，隨后Drp1發(fā)生寡聚化并形成螺旋形細(xì)絲狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致線粒體發(fā)生收縮和片段化[12]。與酵母中的同工體相似，哺乳動(dòng)物中Fis1最初被認(rèn)為是線粒體外膜上Drp1受體，但是當(dāng)Fis1被敲除后并不影響線粒體的形態(tài)學(xué)及Drp1在線粒體的轉(zhuǎn)位[13]。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)is1與Drp1相結(jié)合，當(dāng)其過(guò)表達(dá)時(shí)，可加速線粒體的分裂，并且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過(guò)程[14]。

2 炎癥反應(yīng)

炎癥是由有毒刺激物或者感染、組織損傷等不利環(huán)境引起的一種適應(yīng)性反應(yīng)[2]。根據(jù)病程經(jīng)過(guò)炎癥可以分為急性炎癥和慢性炎癥兩大類(lèi)。急性炎癥是機(jī)體對(duì)于感染和組織損傷作出的一種迅速反應(yīng)，持續(xù)時(shí)間很短，多為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。而慢性炎癥的起因和發(fā)病機(jī)制至今了解很少，普遍認(rèn)為其與組織的功能失調(diào)密切相關(guān)。

炎癥的發(fā)生、發(fā)展與一系列的化學(xué)因子密切相關(guān)，這些化學(xué)因子稱(chēng)為化學(xué)介質(zhì)或炎癥介質(zhì)。炎癥介質(zhì)是由白細(xì)胞等免疫細(xì)胞或是存在于組織中的非免疫細(xì)胞產(chǎn)生的，分為7大類(lèi)[15]：血管活性胺類(lèi)(組胺、5-羥色胺)；血管活性肽類(lèi)如P物質(zhì)、激肽、血纖維蛋白肽A、血纖維蛋白肽B以及纖維蛋白降解產(chǎn)物等；補(bǔ)體成分如C3a、C4a和C5a；脂類(lèi)介質(zhì)如類(lèi)花生酸、血小板活化因子等；細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、IL-6等；趨化因子；蛋白酶如彈性蛋白、組織蛋白酶、金屬蛋白酶等。

炎癥的發(fā)生、發(fā)展與線粒體功能密切相關(guān)，線粒體不僅可以調(diào)控固有免疫細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)，也可以作用于炎癥介質(zhì)。大量研究發(fā)現(xiàn)，許多炎癥介質(zhì)還可以影響線粒體的融合與分裂過(guò)程，從而改變線粒體的結(jié)構(gòu)和功能。

3 炎癥介質(zhì)對(duì)線粒體融合分裂的影響

3.1 ROS ROS主要是由線粒體的氧化呼吸鏈產(chǎn)生，是由一分子O2接受一個(gè)電子形成超氧陰離子自由基，這些自由基又可以通過(guò)酶或者金屬的裂解作用形成其它種類(lèi)的自由基[16-17]，例如OH·、H2O2和單線態(tài)氧1O2。在生理?xiàng)l件下只有1%～3%的氧分子可以在線粒體的氧化還原過(guò)程中轉(zhuǎn)化為ROS[18]，這些自由基可被體內(nèi)抗自由基反應(yīng)體系清除。當(dāng)線粒體受損或者功能失調(diào)時(shí)，ROS的產(chǎn)生與消除不平衡，最終導(dǎo)致大量的ROS聚集[19]。

研究發(fā)現(xiàn)在氧化應(yīng)激時(shí)，線粒體內(nèi)增多的ROS可以誘導(dǎo)Drp1活化使線粒體片段化，而加入ROS清除劑后則可以阻止這一過(guò)程[20-21]。同樣Drp1也可以誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，最近研究發(fā)現(xiàn)在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中敲除Drp1或加入Drp1抑制劑Mdivi-1，可以顯著抑制ROS形成[22]。同時(shí)，ROS引起的心磷脂過(guò)氧化作用還可以導(dǎo)致OPA1同工型從線粒體中的釋放[23-24]?？寡趸瘎┚S生素E可以有效減少線粒體的ROS，并且可以阻止OPA1和細(xì)胞色素c從線粒體釋放到胞質(zhì)中，減少細(xì)胞的凋亡，維持線粒體和細(xì)胞形態(tài)學(xué)的穩(wěn)定性，證明了ROS在OPA1的釋放過(guò)程中扮演著至關(guān)重要的角色[25]。張勇等[26]在非酒精性脂肪肝細(xì)胞上進(jìn)行Mfn2基因轉(zhuǎn)染后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)ROS降低，ATP水平增加。因此我們推測(cè)線粒體的融合蛋白也對(duì)ROS的生成具有一定的作用。

3.2 一氧化氮(nitric oxide，NO) 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)利用L-精氨酸和O2的化學(xué)反應(yīng)生成NO[27]。 NO是一種潛在的生理血管擴(kuò)張劑，對(duì)線粒體也具有重要的作用。在細(xì)胞中[28]，NO可以結(jié)合在呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和復(fù)合體Ⅳ的亞基上，通過(guò)S-亞硝基化和heme-metal 結(jié)合兩種作用，抑制氧化磷酸化(oxidative phosphorylation，OXPHOS)過(guò)程，使ATP合成受損。

許多研究表明，線粒體的融合分裂與NO可以相互作用。Gonzalez等[29]在膿毒癥模型中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶系統(tǒng)(inducible nitric oxide synthase，iNOS)會(huì)活化ROS/活性氮(reactive nitrogen species，RNS)系統(tǒng)，降低Mfn2或者增加Drp1，促使線粒體片段化，導(dǎo)致膿毒癥的惡化。Cho等[30]在阿爾茨海默病中，發(fā)現(xiàn)NO可以加強(qiáng)Drp1依賴性的線粒體分裂和片段化，并且促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的毒性作用。Motori等[31]，用脂多糖+干擾素γ(interferon γ，IFNγ)處理星形膠質(zhì)細(xì)胞4 h后發(fā)現(xiàn)Drp1顯著增加，而Mfn2、Opa1則沒(méi)有明顯的改變，抑制iNOS會(huì)阻止Drp1的活化和招募，最終阻止線粒體的片段化。這些研究提示NO可以通過(guò)活化Drp1，促進(jìn)線粒體的分裂。同時(shí)，Park等[22]的研究則發(fā)現(xiàn)在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，線粒體的分裂又可以通過(guò)核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路導(dǎo)致促炎因子的表達(dá)和NO的產(chǎn)生。與上述結(jié)論不一致的是，De Palma等[32]研究發(fā)現(xiàn)在肌細(xì)胞分化中，NO可以促進(jìn)線粒體融合，抑制線粒體分裂相關(guān)蛋白Drp1。因而推測(cè)NO與線粒體融合分裂過(guò)程的相互作用比較復(fù)雜，其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3.3 白細(xì)胞介素(interleukin, IL) IL-1、IL-6和其它種類(lèi)的IL可以由巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中可以活化內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，誘導(dǎo)急性期反應(yīng)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，在C2C12肌小管中，IL-6可以通過(guò)IL-6/Fis1和IL-6/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)/Mfn2 通路對(duì)線粒體重塑產(chǎn)生影響[33]。即IL-6通過(guò)增加Fis1表達(dá)促進(jìn)線粒體的分裂，并且通過(guò)下調(diào)PGC1α來(lái)減少線粒體Mfn2蛋白的表達(dá)，降低線粒體的融合與代謝能力[33-34]。同樣，Motori等[31]用含有IL-β灌注液處理腦組織切片，30 min后發(fā)現(xiàn)在處理部位線粒體分裂明顯增加。而張鈺等[35]發(fā)現(xiàn)人肺腺癌A549細(xì)胞在IL-8作用下遷移率增加，并且Mfn1、Mfn2表達(dá)增加，OPA1表達(dá)下降，Drp1表達(dá)略增加，線粒體呈點(diǎn)狀聚集。因此，細(xì)胞和組織的種類(lèi)不同，IL對(duì)線粒體的動(dòng)力學(xué)作用也不相同。

3.4 TNF-α TNF-α是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與肥胖、胰島素抵抗和慢性炎癥相關(guān)的促炎細(xì)胞因子[36]。在急性炎癥反應(yīng)過(guò)程中，它是激活細(xì)胞瀑布式級(jí)聯(lián)效應(yīng)的關(guān)鍵因子。在TNF-α處理的脂肪細(xì)胞3T3-L1中[36]，Mfn2輕微增加， Drp1顯著增加，線粒體變小收縮，甚至出現(xiàn)空洞。與上述研究結(jié)論相反的是，有研究發(fā)現(xiàn)在胰島β細(xì)胞中存在TNF-α/NF-κB/OPA1信號(hào)通路[37-38]，即TNF-α可以通過(guò)活化NF-κB使線粒體融合蛋白OPA1表達(dá)增加，加速線粒體的融合和線粒體嵴的形成，同時(shí)提高呼吸鏈的效率來(lái)保持線粒體系統(tǒng)的平衡[39-40]。

3.5 其他 炎癥復(fù)合體是一組蛋白復(fù)合體，它可以通過(guò)活化caspase-1而激活I(lǐng)L-1β 和 IL-18前體，在炎癥反應(yīng)和機(jī)體代謝中扮演著重要角色，主要包括NLRP3、NLRC4、AIM2和NLRP6等[41]。其中NLRP3炎癥復(fù)合體與線粒體動(dòng)力學(xué)的關(guān)系較為密切。Ichinohe 等[42]第一次在RNA病毒感染的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體融合蛋白Mfn2與NLRP3炎癥復(fù)合體的活化密切相關(guān)。隨后Park等[43]在敲除Drp1的大鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)線粒體的異常延長(zhǎng)可以引起NLRP3依賴性的caspase-1活化和IL-1β分泌增加，相反通過(guò)化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)線粒體的分裂可以顯著地減少NLRP3炎性復(fù)合體的組裝和形成。

4 總結(jié)與展望

炎癥反應(yīng)與線粒體動(dòng)力學(xué)的相互作用極其復(fù)雜，目前尚未完全明確。大量的炎癥因子不僅可以改變細(xì)胞的生理狀態(tài)，而且可以影響線粒體的融合與分裂，使線粒體的功能和結(jié)構(gòu)都發(fā)生巨大的變化，從而導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生與發(fā)展。因而，我們推測(cè)通過(guò)人為的干預(yù)某些炎癥因子在細(xì)胞中的表達(dá)水平，可以改善線粒體動(dòng)力學(xué)，提高細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激能力，從而改善器官或者機(jī)體的功能，這或許可以成為未來(lái)治療疾病的一個(gè)方向。但是細(xì)胞類(lèi)型和環(huán)境的不同，導(dǎo)致線粒體的融合、分裂與炎癥反應(yīng)表現(xiàn)出不同的相互作用，因而這將會(huì)成為未來(lái)研究的一個(gè)重點(diǎn)和難點(diǎn)。

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(責(zé)任編輯： 林白霜， 羅 森)

Progress in mitochondrial fusion, fission and inflammatory response

LI Xiang-yun, YU Jian-bo

(DepartmentofAnesthesiology,TianjinNankaiHospital,NankaiClinicalCollegeofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300100,China.E-mail:jianboyu99@sina.com)

[ABSTRACT] The dynamism and health of the mitochondrial network are regulated by fission and fusion proteins, which help to maintain organelle vitality and the physiological state of the cell. Recently, accumulated evidence has demonstrated that the changes of mitochondrial dynamics have a great effect on inflammation in a variety of diseases. To the contrary, inflammatory mediators regulate mitochondrial dynamics at the same time. The aim of this reviews is to summarize the relationship between them and to provide new clinical reference for preventing and curing diseases.

線粒體動(dòng)力學(xué)； 炎癥反應(yīng)； 炎性介質(zhì)

Mitochondrial dynamics; Inflammatory response; Inflammatory mediators

1000- 4718(2016)12- 2295- 05

2016- 06- 08

2016- 08- 09

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No. 81372096)

R363

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2016.12.030

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△通訊作者 Tel: 022-27435873； E-mail: jianboyu99@sina.com