石建平 趙夢華 陳海魚

(邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

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左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓治療的研究進(jìn)展

石建平 趙夢華 陳海魚

(邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001)

肺動脈高壓；左心疾病

肺動脈高壓是左心疾病的一種常見并發(fā)癥，而左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓又是肺動脈高壓中最常見的類型〔1〕。絕大多數(shù)左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓是由左心收縮功能障礙、舒張功能障礙和(或)左心瓣膜病所致。并發(fā)肺動脈高壓心力衰竭患者的預(yù)后較差，其病死率是無肺動脈高壓心力衰竭患者的2倍〔2〕。本文對左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的治療進(jìn)展予以綜述。

1 原發(fā)病治療

左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的首要治療應(yīng)在給予肺動脈高壓靶向藥物治療之前積極治療原發(fā)疾病，包括左心瓣膜病的修復(fù)和積極治療收縮功能減低的心力衰竭。心力衰竭患者除給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β阻滯劑、利尿劑等常規(guī)治療藥物外，部分患者也可從非特異性血管擴(kuò)張劑例如硝酸酯類和肼屈嗪治療中獲益〔3〕。嚴(yán)重心力衰竭時將血容量調(diào)整至最佳狀態(tài)是至關(guān)重要的，必要時應(yīng)給予侵入性血流動力學(xué)監(jiān)測〔4〕。有研究表明置入左室輔助裝置可顯著降低肺動脈壓，而且不增加置入后發(fā)生右室衰竭的風(fēng)險(xiǎn)〔5〕。指南要求對左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者應(yīng)積極控制心血管疾病危險(xiǎn)因素和代謝綜合征的各項(xiàng)指標(biāo)〔3〕。對同時存在的可引起肺動脈高壓的疾患包括慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸暫停綜合征和肺栓塞應(yīng)給予強(qiáng)化治療。目前尚不明確對左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者給予長期吸氧能否獲益，理論上吸氧即可逆轉(zhuǎn)患者靜息時的低氧血癥，也可降低肺動脈高壓患者的肺血管阻力(PVR)，但目前尚無隨機(jī)試驗(yàn)支持長期吸氧可作為治療肺動脈高壓的有效方法〔6〕。終末期心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓的患者應(yīng)行心臟移植或心肺聯(lián)合移植。

2 肺動脈高壓靶向藥物治療

對左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者給予前列環(huán)素類藥物、內(nèi)皮素受體拮抗劑和磷酸二酯酶-5抑制劑的短期研究結(jié)果均支持給予肺動脈高壓靶向藥物治療的合理性，大部分研究均表明肺動脈高壓靶向藥物治療可改善左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)、運(yùn)動能力和癥狀〔7〕。但由于研究的方法學(xué)問題(小樣本、單中心、非隨機(jī))故尚不能提供足夠的證據(jù)支持臨床常規(guī)使用此類藥物治療左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓。

2.1 前列環(huán)素類藥物和一氧化氮 治療左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的藥物研究多局限于晚期收縮性心力衰竭所致的肺動脈高壓。少數(shù)左心疾病患者可能發(fā)生與基礎(chǔ)疾病不成比例的嚴(yán)重肺動脈高壓，對這些患者給予肺動脈高壓靶向藥物治療理論上推測可能有所獲益，但也時刻存在著肺動脈血管擴(kuò)張所致肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚缺乏支持此種治療策略的證據(jù)。使用依前列醇治療收縮性心力衰竭ⅢB/Ⅳ級并發(fā)肺動脈高壓患者的研究結(jié)果表明，依前列醇雖可改善心臟指數(shù)和PVR，但明顯增加病死率〔8〕。理論上增加一氧化氮是理想的治療策略。對左心功能正常的肺動脈高壓患者，吸入一氧化氮并不會增加左心室充盈壓，但在中、重度心力衰竭時吸入一氧化氮除可降低PVR外，并不能降低肺動脈壓，甚至增加肺毛細(xì)血管鑲嵌壓(PCWP)，增加急性肺水腫的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與肺靜脈回流至左心室的血容量增加有關(guān)。故吸入一氧化氮治療左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓已不使用或很少使用。

2.2 內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑 心力衰竭時可激活ET系統(tǒng)，而ET-1含量與左心疾病的發(fā)病率和病死率密切相關(guān)〔9〕。ET-1含量也與心力衰竭癥狀和血流動力學(xué)改變的嚴(yán)重程度相關(guān)。最初的小規(guī)模研究表明ET-1受體拮抗劑波生坦可改善平均肺動脈壓、右房壓、PCWP和心輸出量。但波生坦用于治療慢性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓患者的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，不但未見治療獲益，而且明顯加重心力衰竭癥狀及發(fā)生較多的不良事件，故被提前終止〔10〕。評估波生坦治療收縮性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓安全性和有效性的兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果也令人失望〔11,12〕。有研究由于過多的肝功能異常發(fā)生率而被中止，此可能與該試驗(yàn)使用較大劑量的波生坦(500 mg，2次/d)有關(guān)〔11〕。另一項(xiàng)研究也未能證明波生坦降低病死率和縮短住院時間的獲益〔12〕。以侵入性血流動力學(xué)監(jiān)測參數(shù)或臨床轉(zhuǎn)歸作為終點(diǎn)評估達(dá)盧生坦治療收縮性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓患者安全性和有效性的兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果表明，雖然達(dá)盧生坦可增加心輸出量，但對PCWP并無影響〔13〕。達(dá)盧生坦未能降低臨床事件和改善左室功能〔14〕。

2.3 磷酸二酯酶-5抑制劑 在肺動脈高壓患者中一氧化氮通過環(huán)磷酸鳥苷使肺血管得到擴(kuò)張，而磷酸二酯酶(特別是磷酸二酯酶-5)則可減弱此作用。肺動脈高壓時磷酸二酯酶-5水平發(fā)生上調(diào)。磷酸二酯酶-5抑制劑例如西地那非可使肺血管擴(kuò)張，對肺血管平滑肌細(xì)胞具有抗增殖作用，對缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。慢性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓患者給予西地那非治療后可迅速降低PVR和肺動脈壓，并可改善內(nèi)皮依賴血流介導(dǎo)的肺血管擴(kuò)張。西地那非可改善心力衰竭患者的運(yùn)動能力和心輸出量。對34例癥狀性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓患者進(jìn)行的研究〔15〕表明，與安慰劑相比，西地那非在12 w時可改善6 min步行距離、生活質(zhì)量、運(yùn)動能力，并可縮短住院時間，同時肺動脈血流動力學(xué)也可得到改善。該研究還發(fā)現(xiàn)至12個月時仍有臨床獲益。

有研究表明西地那非的血管擴(kuò)張作用強(qiáng)于前列腺素E1，22例PVR>200達(dá)因/s/cm-5患者給予單劑西地那非140 mg與24例相匹配患者給予前列腺素E1的比較研究結(jié)果表明，西地那非可更大程度的改善PVR〔16〕。對左室射血分?jǐn)?shù)降低并發(fā)肺動脈高壓患者進(jìn)行的安慰劑對照研究結(jié)果表明，經(jīng)12 w 25～75 mg，3次/d(tid)的治療后，西地那非可明顯改善血流動力學(xué)參數(shù)和運(yùn)動能力，心輸出量改善時伴有20%以上的PVR的降低，而平均肺動脈壓未發(fā)生改變〔17〕。還有研究發(fā)現(xiàn)給予西地那非50 mg，tid治療后運(yùn)動能力的改善可持續(xù)6個月〔18〕。

對舒張性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓患者給予西地那非50 mg，tid的研究表明，經(jīng)6個月的治療后與安慰劑相比西地那非可明顯改善運(yùn)動能力和血流動力學(xué)參數(shù)，其有益作用可維持1年〔19〕。但也有研究得出不同的結(jié)論，該研究將216例舒張性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓的患者隨機(jī)分為西地那非組和安慰劑組，先給予西地那非20 mg，tid共12 w，隨后12 w給予60 mg，tid。經(jīng)24 w治療后該研究發(fā)現(xiàn)西地那非組和安慰劑組間主要終點(diǎn)峰值氧耗量并無差異，而次要終點(diǎn)包括臨床轉(zhuǎn)歸亦無差異〔20〕。雖然上述研究取得了鼓舞人心的結(jié)果，但應(yīng)注意到這些試驗(yàn)均為單中心研究，并且使用了不同劑量的西地那非(25～75 mg，tid)，用藥劑量均已超過了批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肺動脈高壓的用量。正在進(jìn)行的西地那非治療左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)有可能回答更多的問題〔21〕。目前指南尚未推薦西地那非可用于治療左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓。

2.4 鳥苷酸環(huán)化酶(SGC)激動劑 現(xiàn)已明確新型可溶性SGC激動劑Riociquat可增強(qiáng)SGC對內(nèi)源性一氧化氮的敏感性并具有獨(dú)立于一氧化氮之外直接激動SGC的作用，其除具有血管擴(kuò)張作用外，還具有抗纖維化、抗增殖和抗炎作用〔22〕。近期Riociquat治療原發(fā)性肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床研究表明可明顯改善6 min步行距離〔23,24〕。

有一多中心安慰劑對照試驗(yàn)將201例收縮性心力衰竭并發(fā)肺動脈高壓患者隨機(jī)分為4組：3種不同劑量的Riociquat(0.5、1、2 mg，tid)各為一組及安慰劑組，結(jié)果表明經(jīng)16 w的治療后，與安慰劑相比任何劑量Riociquat組均未達(dá)到有效性終點(diǎn)(降低平均肺動脈壓)〔25〕。

綜上，肺動脈高壓是左心疾病患者較為常見的并發(fā)癥，其病理生理學(xué)機(jī)制較為復(fù)雜。左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓的治療應(yīng)重點(diǎn)治療基礎(chǔ)左心疾病和伴隨的其他疾病。目前尚無證據(jù)支持對左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓患者給予針對肺動脈高壓的靶向藥物治療。雖然有研究提示磷酸二酯酶-5抑制劑可能有效，但其安全性和有效性需要在大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)中給予進(jìn)一步評估。

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〔2015-06-05修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

石建平(1968-)，女，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事心血管臨床研究。

R543.2

A

1005-9202(2016)20-5211-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.131