娜日蘇包納日斯

（1 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

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非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制與流行病學(xué)的研究進(jìn)展

娜日蘇1包納日斯2

（1 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

【摘要】隨著社會(huì)生活水平的提高、胰島素抵抗的發(fā)生率不斷上升，非酒精性脂肪肝的發(fā)生率也呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)，對(duì)人們生命健康構(gòu)成較大威脅。有研究提示非酒精性脂肪肝與遺傳、飲食和運(yùn)動(dòng)等因素相關(guān)，了解非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制對(duì)于遏制疾病的發(fā)展趨勢(shì)具有重要作用，本文就非酒精性脂肪的發(fā)病機(jī)制以及流行病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪肝；發(fā)病機(jī)制；脂肪因子

非酒精性脂肪肝（NAFLD）指的是排除酒精以外其他因素造成的肝臟彌漫性脂肪浸潤(rùn)，隨著生活水平的提高，非酒精性脂肪肝的發(fā)病率不斷增高，根據(jù)全球流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，NAFLD在成年人中的發(fā)病率高達(dá)20%～33%，而肥胖人群中的發(fā)病率達(dá)到75%［1］，引發(fā)社會(huì)的廣泛關(guān)注。為了有效防治非酒精性脂肪肝，研究其發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展非常關(guān)鍵。本文就非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制以及流行病研究進(jìn)展予以探討。

1 非酒精脂肪肝的流行病學(xué)研究

原發(fā)性非酒精性脂肪肝主要是由于肥胖、糖尿病、高脂血癥、胰島素抵抗等臨床病癥累及肝臟造成病理學(xué)改變而造成的［2］。其中胰島素抵抗可能成為聯(lián)系非酒精性脂肪肝病因與特征的重要橋梁，繼發(fā)性非酒精性脂肪肝則可能是由于病毒性肝炎、藥物等因素引發(fā)。一般情況下，NAFLD指的是原發(fā)性非酒精性脂肪肝。

NAFLD是當(dāng)前成年人與兒童常見(jiàn)的慢性肝病之一，大量資料提示，消瘦的人肝臟脂肪變性等檢出率明顯低于肥胖者，因此可見(jiàn)NAFLD在肥胖人群中更為多見(jiàn)。隨著體質(zhì)指數(shù)的增加，NAFLD的患病率的也隨之上升。其影響的人群年齡層次廣泛，包括兒童，高發(fā)人群為40～50歲的中年人，且沒(méi)有顯著的性別差異。

2 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制

2.1 NASH“初次打擊”：脂肪在肝臟內(nèi)積聚造成脂質(zhì)代謝紊亂是各種原因造成肝臟脂肪變性的共同機(jī)制，而造成脂肪酸在肝內(nèi)聚集的因素有：肝臟中脂肪酸的合成水平上升、外周血液中游離脂肪酸的濃度上升，導(dǎo)致肝臟攝取脂肪酸增加、肝細(xì)胞線粒體β的氧化功能下降，造成脂肪酸的降解量變少、或者是三酰甘油與載脂蛋白B的結(jié)合后以VLDL形式輸出［3］。

2.2 NASH“二次打擊”：肝臟發(fā)生炎癥、壞死或者纖維化之后出現(xiàn)氧化應(yīng)激可能是造成NASH二次打擊的重要因素，氧化應(yīng)激的原因可能與肝細(xì)胞色素活性增加以及線粒體功能障礙等因素相關(guān)。氧化應(yīng)激狀態(tài)下反應(yīng)性氧化物水平上升，可能造成ATP耗竭以及DNA損傷，蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性下降啟動(dòng)肝纖維化。

2.3 脂肪生成相關(guān)因子：人體肝臟中脂肪酸的合成受到血糖與胰島素的調(diào)節(jié)，高胰島素血癥和肝糖是發(fā)生胰島素抵抗的重要標(biāo)志。相關(guān)因子與激酶可能影響到胰島素與葡萄糖對(duì)脂肪生成酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，在高胰島素抵抗的情況下可能刺激肝臟激素調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c的轉(zhuǎn)錄，造成脂肪酸水平上升；此外，碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白也會(huì)影響葡萄糖對(duì)脂肪生成的誘導(dǎo)。

2.4 胰島素抵抗：脂質(zhì)代謝紊亂與胰島素抵抗與非酒精性脂肪肝之間存在著復(fù)雜的因果關(guān)系，胰島素抵抗在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。有臨床研究提示，非酒精性脂肪肝患者對(duì)比正常人血清胰島素與胰島素抵抗指數(shù)明顯上升，提示非酒精性脂肪肝患者存在胰島素抵抗。引發(fā)非酒精性脂肪肝的原因在于高胰島素血癥，可能造成脂肪組織分解產(chǎn)生更多的游離脂肪酸，肝臟中存儲(chǔ)過(guò)多的脂肪造成血脂代謝紊亂，進(jìn)而造成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)功能異常，肝細(xì)胞對(duì)于胰島素的敏感度與反應(yīng)性降低。大多數(shù)研究認(rèn)為高三酰甘油患者游離脂肪酸水平上升，對(duì)胰島素與周圍組織中受體的結(jié)合產(chǎn)生干擾，造成胰島素抵抗，而增加的游離脂肪酸還會(huì)抑制胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，減少機(jī)體對(duì)胰島素的清除，導(dǎo)致胰島素抵抗現(xiàn)象進(jìn)一步加重。

2.5 肝臟的鐵元素負(fù)荷過(guò)量：肝臟中鐵負(fù)荷過(guò)量可能誘導(dǎo)細(xì)胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化現(xiàn)象，有研究提示部分，非酒精性脂肪肝患者患者體內(nèi)存在血色病基因Cys282Y，鐵蛋白或者是轉(zhuǎn)鐵蛋白的飽和度異常上升。但是也有研究資料提示非酒精性脂肪肝的發(fā)病與肝臟鐵負(fù)荷較大沒(méi)有明顯關(guān)系。

2.6 線粒體功能被破壞：脂肪酸的氧化反應(yīng)是產(chǎn)生ROS的重要原因，線粒體β氧化是常規(guī)狀態(tài)下脂肪酸代謝的重要途徑。非酒精性脂肪肝患者的線粒體超微結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，呼吸活性降低并出現(xiàn)氧化磷酸化缺陷，造成超氧化離子與過(guò)氧化氫的大量生成［4-5］。

2.7 瘦素：有研究提示，基因突變的動(dòng)物或者是由于營(yíng)養(yǎng)不良造成瘦素缺乏的動(dòng)物與人群通常會(huì)存在高脂血癥，骨骼與肝臟等組織中脂肪沉積現(xiàn)象較為嚴(yán)重，同時(shí)胰島素抵抗也存在異常。在機(jī)體中，瘦素能夠激活單磷酸腺苷活化蛋白酶（AMP），從而減少低密度脂蛋白酶（VLDL）的生產(chǎn)。臨床中采取瘦素替代治療的方式能夠顯著減輕營(yíng)養(yǎng)不良患者的剛臟機(jī)房堆積癥狀。但是，就當(dāng)前而言，瘦素抵抗的機(jī)制尚不清晰。但是有研究提示細(xì)胞因子信號(hào)蛋白抑制因子與瘦素的受體結(jié)合，使部分蛋白磷酸化加劇，抑制了信號(hào)轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)導(dǎo)因子與瘦素受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致瘦素的生物學(xué)效能下降。隨著肝臟纖維化程度的上升，瘦素mRNA的水平也升高，但是瘦素受體表達(dá)的改變不明顯。

3 非酒精性脂肪肝的治療

合理的飲食和持久的運(yùn)動(dòng)是預(yù)防非酒精性脂肪肝的基本原則，有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常在飯店就餐的人群發(fā)生脂肪肝的可能性更高，而對(duì)425名在校學(xué)生進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，不參與體育鍛煉可能導(dǎo)致患病率增加。國(guó)內(nèi)外已有大量的動(dòng)物試驗(yàn)表明云佛納甘鍛煉可以減少脂肪肝的發(fā)生，且需要持久堅(jiān)持，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的人一旦停止反而可能造成脂肪加速累積。①調(diào)節(jié)生活方式，在日常生活中節(jié)制飲食、減重、增加運(yùn)動(dòng)量等；②消除可能存在的病因與誘因；③對(duì)研發(fā)基礎(chǔ)性疾病或并發(fā)疾病進(jìn)行處理；④終末期非酒精性脂肪肝患者可接受肝臟移植［6-7］。

藥物是非酒精性脂肪肝非常重要的治療方式，臨床研究的藥物主要有以下幾種：①二十碳五烯酸（EPA），通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EPA能夠抑制肝臟中TG的合成并增加肝臟血流，起到改善脂變程度的作用。②谷胱甘肽（GSH），GSH的減少也造成肝細(xì)胞解毒能力下降的原因之一，臨床中給予呼喚著GSH能夠顯著改善肝功能指標(biāo)。③含魚(yú)油的類脂結(jié)構(gòu)乳化劑，魚(yú)油具有降低三酰甘油的功效，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將含有魚(yú)油以及中鏈脂肪酸乳劑喂予小鼠，游離脂肪酸水平顯著下降，且未發(fā)生TG堆積的現(xiàn)象［8-9］。④熊去氧膽酸：熊去氧膽酸當(dāng)前多應(yīng)用與慢性活動(dòng)性肝炎以及膽汁酸淤積等疾病的治療中，有研究發(fā)現(xiàn)，將40例診斷為非酒精性脂肪肝的患者進(jìn)行分析，其中12例給予氯貝丁酯，另外24例呼喚著應(yīng)用熊去氧膽酸治療。通過(guò)12個(gè)月的干預(yù)之后給予熊去氧膽酸的患者機(jī)體中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等指標(biāo)均得到顯著的改善，具有進(jìn)一步研究和推廣的價(jià)值。⑤4-氨基-5 咪唑-羧基酰胺-磷酸酯：乙醇在氧化期間會(huì)產(chǎn)生各類自由基，與細(xì)胞中的大分子物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，造成脂質(zhì)的過(guò)氧化。因此，很多學(xué)者試圖使用抗氧化類藥物治療酒精性肝臟疾病，如水飛薊素的療效得到較好的驗(yàn)證。4-氨基-5 咪唑-羧基酰胺-磷酸酯是一種新型開(kāi)發(fā)的護(hù)肝藥物，臨床試驗(yàn)證實(shí)劑量合理的情況下能夠顯著增加紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞超氧化物歧化酶的活性，提示這類物質(zhì)的護(hù)肝機(jī)制在于抗氧化。除此之外，復(fù)合磷脂酰膽堿制劑（多烯磷脂酰膽堿）、葛花提取物等也是研究的重要方向。

參考文獻(xiàn)

［1］ 王亞?wèn)|，張英澤，趙彩彥，等.性激素在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用［J］.中華肝臟病雜志，2012，20（5）:398-400.

［2］ 唐外姣.護(hù)肝清脂片治療非酒精性脂肪肝病的藥效學(xué)研究及機(jī)制探討［D］.廣州:南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

［3］ 陳永芳，吳戰(zhàn)軍.非酒精性脂肪性肝病患者并發(fā)膽固醇性膽結(jié)石的發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素［J］.臨床肝膽病雜志，2013，29（12）:952-955.

［4］ Dunn W，Sanyal AJ，Brunt EM，et al.Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）［J］.J Hepatol，2012，57（2）:384-391.

［5］ Moriya A，Iwasaki Y，Ohguchi S，et al.Alcohol consumption appears to protect against non-alcoholic fatty liver disease［J］.Aliment Pharmacol Ther，2011，33（3）:378-388.

［6］ 黃紅革，楊華.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者同型半胱氨酸與胱抑素C的相關(guān)性研究［J］.山西醫(yī)藥雜志（下半月版），2013，42（6）:325-326.

［7］ 馬萬(wàn)瑞，余白露，楊文君，等.寧夏回、漢族老年人非酒精性脂肪肝與載脂蛋白E基因多態(tài)性的相關(guān)性［J］.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，36（1）:10-12.

［8］ Aravinthan A，Scarpini C，Tachtatzis P，et al.Hepatocyte senescence predicts progression in non-alcohol-related fatty liver disease［J］.J Hepatol，2013，58（3）:549-556.

［9］ Brea A，Puzo J.Non-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk［J］.Int J Cardiol，2013，167（4）:1109-1117.

中圖分類號(hào)：R589.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-8194（2016）03-0039-02