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阿爾茨海默病血液標志物研究進展

孔祥怡石鍇1趙晴1

(吉林大學臨床醫(yī)學院，吉林長春130021)

〔關鍵詞〕阿爾茨海默?。簧飿酥疚?/p>

阿爾茨海默病(AD)發(fā)病機制目前尚不清楚，存在多種假說，其中影響較廣的有β-淀粉樣蛋白(Aβ)瀑布理論和tau蛋白學說，后又相繼提出氧化應激、炎性機制、線粒體功能障礙等多種假說。截止2015年，全球約有4千6百萬人罹患癡呆癥，預測到2050年，將增加至1億3千萬〔1〕。而AD是最常見的癡呆類型，約占50%~75%〔2〕。因此，找到一種能夠用于臨床診斷AD的生物標志物具有深遠意義。目前通過運用功能磁共振成像、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)及腦脊液檢測等技術，研究者們已經發(fā)現一些具有診斷價值的生物標記物，且證明這些標志物與AD病理生理過程相關〔3〕。但以上這些標記物由于檢測技術要求高、價格昂貴及檢查存在有創(chuàng)性，不能廣泛運用于實際臨床工作中。因此，尋找一種易操作、性價比高且無創(chuàng)的血液學標志物是對AD臨床診斷工作的迫切需要。本文就AD相關的血液生物標志物的研究現狀作一綜述。

1Aβ相關生物標志物

AD發(fā)病機制中的Aβ毒性學說認為在AD患者腦中Aβ過度沉積導致細胞膜功能降低，提高細胞分子溶質性G蛋白耦聯受體激酶(GRK)2/GRK5的表達，而增高的溶質性GRK2與神經纖維纏結(NFT)和損傷的線粒體產生共區(qū)域化，另一方面，GRK5的減少破壞了突觸前膜自身2型毒蕈堿受體(M2)的脫敏化，導致乙酰膽堿釋放減少，神經突觸功能退化與認知功能減退是密切相關的。而GRK2/GRK5的異常進一步導致Aβ沉積，兩者相互作用產生惡性循環(huán)〔4〕。因此，Aβ被廣泛用于研究AD的臨床診斷。Mehta等〔5〕應用酶聯免疫吸附(ELISA)法對78例AD患者及61例對照受試者的血漿進行檢測，發(fā)現AD患者血漿Aβ40水平高于對照組，但結果有很大的重疊性，而血漿Aβ42水平在兩組未見明顯差異。Ertekin-Taner等〔6〕對患有家族性AD患者進行血漿Aβ檢測，結果顯示晚發(fā)性和早發(fā)性的家族性AD患者血漿Aβ水平均較對照組明顯升高。Quiroz等〔7〕報道對于攜帶常染色體顯性遺傳AD(ADAD)基因突變的兒童血樣檢測，發(fā)現其血漿Aβ42水平明顯高于非攜帶基因突變的兒童。Koyama等〔8〕做了一項包括13項研究和10 303例受試者在內的有關血漿 Aβ1~42及Aβ1~42/Aβ1~40作為癡呆和AD的預測指標的回顧分析認為，血漿中Aβ1~42/Aβ1~40比值的下降在預測認知功能下降方面具有統計學及臨床意義。Toledo等〔9〕報道通過檢測162例AD患者、348例輕度認知功能障礙(MCI)患者及205例正常受試者的血漿Aβ水平推測Aβ作為AD生物標志物的可用性，結果顯示血漿Aβ的水平與臨床病情相關性有限。除Aβ42和Aβ40被用于研究，Aβ17也被提出可用于AD的診斷。Pérez-Grijalba等〔10〕報道血漿游離型Aβ17/細胞結合型Aβ17比率升高與認知功能減退呈正相關，且在AD組、MCI組及正常對照組之間有明顯差異。Portelius等〔11〕報道了在一項關于γ-泌肽酶抑制劑LY450139治療AD的臨床研究中，發(fā)現腦脊液中Aβ14、Aβ15和Aβ16水平呈劑量依賴性升高，而Aβ40和Aβ41沒有這種現象，提示這些短鏈Aβ有潛在成為監(jiān)測AD治療效果的標記物。雖然目前有關血漿Aβ用于AD生物標志物已經進行大量的研究，但研究結果差異較大，且因血腦屏障的存在，血液中的Aβ水平是否能夠準確反映AD的病情仍存在較大爭議，需要進一步研究。

2tau蛋白相關生物標志物

tau蛋白是一種表達于神經系統中的未折疊型微管結合蛋白，有6種不同的亞型，分子量分別由50~60 kD〔12〕。AD發(fā)病機制中tau蛋白學說，認為過度磷酸化的tau蛋白破壞神經元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，從而導致NFT，破壞神經元及突觸功能。目前主要用于AD研究的Tau蛋白亞型為腦脊液中的t-tau蛋白和p-tau蛋白〔13〕。有文獻報道，在AD患者腦脊液中t-tau蛋白水平較正常人高2~3倍〔14〕。而與t-tau蛋白相比，腦脊液p-tau水平升高對AD的特異性更高些而且被認為能反映NFT的病理改變〔15〕。但由于血液中tau蛋白的水平低于技術可檢測閾值，目前有關AD血液中tau蛋白水平的報道較少。有學者〔16〕認為tau蛋白可發(fā)生裂解并釋放到外周血中，因此通過蛋白質組學技術檢測這些片段，進而推測出血液中tau蛋白水平，Henriksen等〔16〕報道應用數字化ELISA技術可檢測血清中tau蛋白水平，而且認為這種技術也可以用于Aβ裂解片段的檢測。目前研究者們將進一步研究tau蛋白片段是否與疾病進程有關〔17〕。

3炎性因子相關生物標志物

長期以來研究者們普遍認為具有神經毒性的Aβ沉積和tau蛋白所致的NFT是AD主要的兩種病理學標志，但近來研究發(fā)現神經炎癥病變也是AD神經病理改變的重要組成部分，神經炎癥病變導致疾病漸進性的進展。研究發(fā)現AD患者腦中的星形膠質細胞和活化小膠質細胞分泌多種炎性介質，包括細胞因子、趨化因子、補體系統成分和氧化自由基等〔18〕。而系統性炎癥反應可改變機體的免疫功能，使致敏型免疫細胞功能激活，促進細胞因子大量釋放，進而導致神經損傷〔19〕。Holmes等〔20〕報道通過研究300例受試者血樣及6個月的隨訪，發(fā)現存在系統性炎癥的受試者血清中具有高水平的腫瘤壞死因子(TNF)-α，而在接下來6個月隨訪中，這些受試者有高于低水平組2~4倍的風險出現認知功能的減退。Laske等〔21〕報道通過應用液相芯片技術檢驗82例AD組及82例對照組的血樣，發(fā)現AD患者中可溶性TNF-受體(sTNF-R)1水平較對照組明顯升高，而且認為有巨大潛力成為篩查AD的生物標記物。Sun等〔22〕報道通過檢測64例AD患者，88例MCI患者和50例健康人的血樣，發(fā)現在MCI組和AD組中血漿TNF-α轉移酶(TACE)的活性明顯升高，而且TACE活性與腦脊液中t-tau蛋白水平呈正相關，與腦脊液Aβ42水平呈負相關，這也進一步支持了TNF-α參與AD相關的神經炎癥改變，認為血漿TACE活性可用于AD早期篩查及臨床輔助診斷。Wu等〔23〕通過檢測40例輕度AD組和40例正常對照組的血樣，發(fā)現在AD組血漿中白細胞介素(IL)-6水平升高及TNF凋亡誘導配體(TRAIL)水平降低，而且這種現象在腦脊液的檢測中更為明顯，認為IL-6和TRAIL可用于AD的早期輔助診斷。近來研究者們建議對于AD炎癥因子的相關研究不僅要包括細胞因子和趨化因子的評估，而且要進一步探究外周血單個核細胞(PBMCs)刺激活化后的免疫信號表達〔24〕。對于免疫炎癥相關的生物標記物的研究需要多試驗與多學科相結合的研究方法，同時要注意根據是否存在系統性炎癥和其他感染并發(fā)癥進行分組研究。

4脂類代謝相關生物標志物

Corder等〔25〕和Strittmatter等〔26〕首次強調脂類代謝在AD發(fā)病過程中所起的作用。而隨后大量的研究發(fā)現，攜帶載脂蛋白(Apo)Eε4等位基因是罹患散發(fā)型AD的高風險因素。APOE是中樞系統中介導脂類轉運的一種重要Apo，其在保護和修復神經損傷方面起著重要的作用。ApoE不僅在維持神經元細胞膜結構上起重要作用，而且可以直接影響細胞膜的水溶性和流動性〔27〕，同時對細胞功能產生重要影響，尤其是神經鞘脂，其異?？梢詫е露喾N神經精神疾病。其中，神經鞘脂的代謝物包括神經鞘磷脂、神經酰胺及硫酯。Mielke等〔28〕報道通過對100例受試者血樣檢測及9年的隨訪，橫向研究發(fā)現，血清中低水平的神經鞘磷脂和神經酰胺與記憶損害有關，而縱向研究發(fā)現，在較長時間的隨訪中，高水平的神經酰胺可預測認知功能損害。隨后Mielke等〔29〕一項包括21例早期AD患者、17例遺忘型MCI(aMCI)患者及25例正常人的血樣檢測，發(fā)現與AD組和正常對照組相比，aMCI患者血中神經酰胺的水平明顯降低。Mielke等〔30〕認為神經酰胺水平的高低與疾病病程有關，血中神經酰胺的水平可早于發(fā)病前幾年就出現升高，而在已經出現記憶損害的早期其水平是降低的。因此，血中神經酰胺水平可用作觀察AD病程進展的指標〔30〕。Teng等〔31〕報道通過對541例受試者(包括375例MCI患者、109例輕度AD患者和57例正常對照組)的血樣檢測及海馬體積測量發(fā)現，在MCI組和正常對照組中，血中低水平的ApoE與海馬體積縮小呈明顯的相關性。因此在AD相關的高危險人群中，血漿中ApoE的水平異常提示顱內可能存在著AD神經病理改變〔31〕。

5微血管損傷相關標志物

近些年研究發(fā)現血管因素也參與了AD的神經病理改變。而且在AD患者腦中，微血管損傷和神經元損傷是另外兩個常見的神經病理改變〔32〕。而血管內皮功能紊亂與細胞黏附分子和細胞因子的過度表達有關。因此，微血管損傷的可能標志物主要為細胞黏附分子，包括細胞間黏附分子(ICAM)-1，血管細胞黏附分子(VCAM)-1和選擇素。Zuliani等〔33〕發(fā)現在遲發(fā)型AD(LOAD)和血管型癡呆患者中，血漿VCAM-1水平較正常組升高，提示在這兩種類型癡呆中存在血管內皮功能紊亂。

6AD相關的新型生物標志物和研究技術

近幾年來，研究者們通過應用蛋白質組學、代謝組學和基因學等技術，使得生物信息標記物技術得到迅速發(fā)展。Soares等〔34〕應用一種包含18種血漿分析物的多元定量蛋白免疫測定套餐技術，其診斷早期AD的準確率可達70%。Thambisetty等〔35〕應用凝膠型蛋白質組學技術檢測了79例AD患者、88例MCI患者及95例正常對照組的血樣，發(fā)現與補體激活和凝聚有關的5種蛋白質組合(補體C3、補體C3a、補體因子-1、γ-纖維蛋白原和α1-微球蛋)，而且這些血漿蛋白是提示存在AD病理的重要指標。另外有文獻報道認為，與AD相關的分子蛋白裂解成片段后釋放到血液中，而通過檢測血中這些修飾后的片段可用于AD的鑒別診斷或觀察病程進展〔36〕。

AD可能與腦內基因表達信號有關，而這些生物信號與血中類似的生物信號有關〔37〕。但在AD或其他神經疾病中，血液中基因表達的改變與腦內基因表達是否有關尚有爭議。Rye等〔38〕選取96種基因序列組合用于輕中度AD的輔助診斷，通過對100例AD患者和104例正常老年人血樣檢測，結果顯示其診斷率可達71.6%。Fehlbaum-Beurdeley等〔39〕驗證應用AclarusDx技術(一種檢測基因轉錄信號的血液測試)，鑒別AD患者與正常老年人，其靈敏度為81.3%和特異度為67.1%，認為AclarusDx檢測可以為AD的診斷提供有價值的和客觀的數據。有學者報道了一種與AD有關基因標記物線粒體外膜轉移酶(TOMM)40(其主要作用是將蛋白質轉入線粒體內)，在全基因組相關聯系研究(GWAS)中發(fā)現，TOMM40基因表達在AD患者中出現下調情況〔40〕。Chong等〔41〕發(fā)現血中TOMM40基因表達水平下調不僅可以作為AD的標志物，而且與疾病病程也有關。叢生蛋白，又稱ApoJ，是一種淀粉樣分子伴侶蛋白，其作用包括調節(jié)生殖、組織修復、調節(jié)免疫、脂質運輸和細胞程序性死亡等。Lambert等〔42〕發(fā)現一個AD相關的風險基因位點(CLU)，位于8號染色體，其主要作用為編碼叢生蛋白。Silajdzic等〔43〕發(fā)現血漿叢生蛋白水平在AD患者并不沒有特異性的升高，但發(fā)現其水平與AD的病情嚴重程度和發(fā)病風險有相關性〔44〕。Song等〔45〕發(fā)現在MCI患者中，血漿叢生蛋白的水平與認知功能水平呈負相關。Thambisetty等〔46〕報道在MCI患者中，血漿叢生蛋白水平升高不僅與認知功能下降有關，還與大腦萎縮程度有關。

人類血清中含有大量的抗體分子，而這些抗體分子有可能是提示某些疾病的信號。Nagele等〔47〕報道應用10種抗體標志物組合區(qū)別AD患者與非癡呆受試者，結果顯示其靈敏度為96%，特異度為92.5%，同時又報道應用5種抗體標志物組合區(qū)別AD患者與PD患者，其準確率可達86%。

7挑戰(zhàn)與前景

截止目前為止，研究者們已經對于AD相關血液生物標志物做了大量研究，但因其結果可重復性差，其診斷價值存在較大爭議。而造成結果變異性較大的原因有很多，其中包括血樣的有效性、血樣自身的多樣性、試驗分析前處理及分析方法。試驗分析前處理包括采血順序、采血管是否加有抗凝劑、抗凝劑的選擇、血樣的存儲條件及樣品的解凍周期等。因為血液是一種復雜且包含多種細胞成分的物質，其所含的成分也在不斷發(fā)生變化。而對于血樣分析前處理程序不同也會造成結果的不同。在試驗分析方面影響結果的因素有分析方法、評估平臺及觀察指標。另外，由于存在血腦屏障，腦脊液中相關的生物標志物可能不會出現在血液中或低于可檢測水平，這些都是研究血液標志物所要面對的挑戰(zhàn)。而要應對這些挑戰(zhàn)，研究者們需要國際合作，將相關研究試驗的程序及數據參考進行標準化。相對于其他檢測技術，血液樣本的采集更加簡易、方便，因此更有潛力得到廣泛推廣應用。

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〔2014-12-23修回〕

(編輯王一涵)

〔中圖分類號〕R743

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1260-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.108

通訊作者：石鍇(1987-)，男，在讀碩士，主要從事腦血管疾病及癡呆研究。

基金項目：吉林省科技廳資助項目(No.20130727029YY)；吉林省發(fā)改委項目(No.20150204057SF)

1吉林大學中日聯誼醫(yī)院神經內科

趙晴(1969-)，女，博士，教授，主任醫(yī)師，主要從事腦血管疾病及癡呆研究。

第一作者：孔祥怡(1995-)，女，本科在讀，主要從事腦血管疾病及癡呆研究。