張涵茵　單風平

(中國醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，沈陽110013)

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低劑量納曲酮生物學活性及在免疫調(diào)節(jié)中的研究進展

張涵茵單風平

(中國醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院，沈陽110013)

納曲酮(Naltrexone，NTX)為二氫嗎啡酮衍生物的一種，由環(huán)丙甲基取代二氫嗎啡酮N位點的甲基，是一種有效的非選擇性阿片受體激動劑競爭性拮抗劑，特定劑量時對μ-、δ-、κ-阿片受體，尤其μ-受體，有明顯阻斷作用[1]。相比于其他種類阿片受體，具有長效、強效、可口服、高親和性、無依賴性、不產(chǎn)生耐受性等特點。

阿片受體是一類廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)的膜受體。近年來研究發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞，T細胞等免疫細胞上也存在阿片受體[2]。低劑量納曲酮(Low dose naltrexone,LDN)通過阿片受體調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)作用日益受到關注。在20世紀80年代LDN就被發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤的作用[3]。最近對低劑量納曲酮作用研究發(fā)現(xiàn)，其也有鎮(zhèn)痛、抗炎、抑制實驗性自身免疫性腦髓炎的發(fā)生和進展[4]、調(diào)節(jié)OGF-OGFr軸[5]、治療創(chuàng)傷后應激障礙等作用[6]。除LDN作為阿片受體拮抗劑外，上述諸免疫調(diào)控機制也被證實屬其藥理作用機制的重要組成部分?，F(xiàn)有多數(shù)研究中，LDN計量大約是0.1 mg/kg[7，8]，每天最多不超過4.5 mg。

1LDN的免疫調(diào)節(jié)作用

1.1LDN對細胞免疫的作用Zagon等[9-11]研究發(fā)現(xiàn)LDN短時間作用，可以產(chǎn)生反作用上調(diào)阿片受體。從而增加內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的產(chǎn)生，以此來抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖，進而抑制相應免疫反應。Bihari等[12]通過研究LDN對獲得性免疫缺陷綜合征的研究，發(fā)現(xiàn)LDN可以顯著降低HIV患者T細胞的死亡率。通過研究LDN對癌癥的作用，發(fā)現(xiàn)LDN可以增加NK細胞在體內(nèi)數(shù)量。此外Younger[13]等提出LDN同時對巨噬細胞如小膠質(zhì)細胞表面非阿片類受體(Toll樣受體4或TLR4)具有拮抗劑的效果。Hammer等[14]研究發(fā)現(xiàn)超低劑量納曲酮可以抑制免疫反應性脊髓神經(jīng)膠質(zhì)增生。

1.2LDN對體液免疫的作用Meng等[2]通過LDN對骨髓樹突狀細胞(Bone marrow-derived dendritic cells,BMDCs)表型及其功能成熟影響的研究，發(fā)現(xiàn)LDN可以提高IL-2的濃度和誘導TNF-α的分泌。同時可以提高BMDCs表面MHCⅡ、CD40、CD83、CD80和CD86分子的表達。

1.3LDN對非特異性免疫的作用Meng等[2]發(fā)現(xiàn)LDN既可以通過內(nèi)部調(diào)節(jié)機制又可以通過外部調(diào)節(jié)機制，精確有效地促進BMDCs的成熟。Hammer等[14]通過對實驗性自身免疫性腦脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)的研究發(fā)現(xiàn)，LDN可以通過上調(diào)OGF-OGFr軸，影響促炎性細胞因子IFNγ和IL-17以及抗炎性因子IL-4的產(chǎn)生。

2LDN在臨床中的應用

近年來，多實驗室實驗、臨床試驗研究均發(fā)現(xiàn)LDN在治療分離性障礙、控制食欲和體重、酒精戒斷方面的治療作用。

Nava-Mesa等[15]通過對成年雄性Wistar鼠的對照試驗，Pape等[16]通過對受到創(chuàng)傷并伴有DD癥狀患者的臨床對照實驗，均發(fā)現(xiàn)LDN對長期短期識別認知記憶能力均有改善作用，而正常計量、高劑量納曲酮的改善作用不明顯。

Toll等[17]研究發(fā)現(xiàn)，對正在進行尼古丁戒斷的成年人使用LDN，可以控制階段過程中體重的增加。Wright等[18]通過安非他酮和LDN對大鼠食欲控制的實驗，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合作用效果比分別單獨使用時都顯著，并且LDN可一定程度抑制安非他酮的不良反應。Avena等[19]在研究巴氯芬和NTX在影響大鼠對高糖、高脂肪食物的攝入和消耗的實驗中發(fā)現(xiàn)，LDN在減少高脂肪或高糖食物的攝入方面有顯著作用，并且巴氯芬和LDN的聯(lián)合應用，在高糖高脂肪的靶向選擇性消耗中具有明顯作用。

Verplaetse等[20]，在研究腎上腺素能系統(tǒng)對酒精戒斷的作用時，證實LDN在單獨和聯(lián)合普萘洛爾使用時，均可減少大鼠對酒精的尋找和攝入。

3LDN在抑制腫瘤方面的應用及機制

隨著LDN在免疫調(diào)控方面的作用日益凸顯，其對腫瘤的治療作用也漸漸在研究中被發(fā)現(xiàn)。近年來對LDN抗腫瘤的應用、聯(lián)合治療、作用機制的研究已取得一些進展。

3.1LDN在抑制腫瘤方面的作用組織培養(yǎng)和鼠移植瘤模型實驗顯示，LDN對多種腫瘤細胞具有抑制作用。賓夕法尼亞州立大學[21]、Zagon[7，22，23]、Donahue等[24]對人類卵巢癌細胞(SKOV-3)進行了組織培養(yǎng)和裸鼠移植實驗，均證實LDN對SKOV-3細胞的DNA合成有明顯的可逆的抑制，且腫瘤細胞數(shù)量明顯減少。但是LDN并不影響細胞存活，不引起細胞凋亡或壞死。另外Zagon等[7，22，23]還發(fā)現(xiàn)，LDN對鼠體內(nèi)的人類卵巢癌血管的生成有明確的抑制作用。

Patricia等[25]將頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)細胞移植于裸鼠，實驗結果提示，隨著LDN每周使用的次數(shù)增加，腫瘤的體積、質(zhì)量、DNA合成均呈遞減趨勢，而鼠脾的質(zhì)量和肉眼見瘤潛伏時間均呈遞增趨勢。

臨床試驗顯示，LDN對多種惡性腫瘤有有效的治療作用。Berkson等[26-28]率先通過對一些病例研究，證明了LDN對胰腺癌和淋巴瘤具有治療作用。Rogosnitzky 等[5]為一名先天性肝母細胞瘤很難手術切除的新生兒和一名預估化療不敏感的先天肝母細胞瘤伴多囊腎幼兒采用LDN治療。兩名孩童現(xiàn)在分別無病生存10年和5年。提示肝母細胞瘤傳統(tǒng)化療無法應用時，LDN可能是安全有效的可行替代方案。

3.2LDN與其他藥物聯(lián)合的抗腫瘤應用相比于單獨使用常規(guī)化療藥和不使用化療藥，體外實驗LDN與常規(guī)化療藥物(順鉑、紫杉醇)聯(lián)合使用[21-23]，對人類卵巢癌、乳腺癌[29]有更強的殺傷力度、更大程度抑制其DNA合成，卻減輕常規(guī)化療原有的不良反應，對其他細胞起到保護作用，減少了化療引起的細胞死亡。

Schwartz等[30]經(jīng)過臨床試驗，跟進研究了10名化療耐藥的晚期轉移癌癥患者和1名激素療法無效的進展期前列腺癌患者的治療情況，發(fā)現(xiàn)LDN可以與羥基檸檬酸及硫辛酸共同作用，通過調(diào)節(jié)代謝對結直腸癌、卵巢癌等多種癌癥產(chǎn)生明顯而有效的抑制作用，且不良反應較輕(如：短時間的惡心嘔吐)。Berkson等[28]對2名胰腺癌轉移和1名前列腺癌轉移患者采取α-硫辛酸(ALA)/LDN聯(lián)合治療后，3名患者均呈現(xiàn)腫瘤標志物水平下降，癥狀、查體情況的好轉，臨床表現(xiàn)消失的改變。

另外，實驗顯示LDN可以與成熟大蒜提取物(AGE)、維生素D、帕比司他協(xié)同作用抑制腫瘤生長[29,31,32]。

3.3LDN抗腫瘤作用可能的機制20世紀80年代，在發(fā)育過程的鼠腦[33]和神經(jīng)母細胞瘤細胞系中發(fā)現(xiàn)了阿片樣生長因子(Opioid growth factor,OGF)及其受體(Opioid growth factor receptor,OGFr)形成的OGF-OGFr軸。OGF對細胞生長的作用由受體介導并與劑量、作用時間相關。OGFr是一種核相關受體，與傳統(tǒng)的μ-、δ-、κ-受體在分子和蛋白水平均不同源，傳統(tǒng)阿片受體也不對細胞產(chǎn)生抑制作用，現(xiàn)多種惡性腫瘤細胞中已經(jīng)證實有OGF-OGFr軸的存在。

目前的研究提示，LDN對腫瘤并不是直接抑制，而是通過OGF-OGFr軸進行間接調(diào)控[7，22,23,29]。卵巢癌細胞表達OGF、OGFr的水平均較正常細胞偏低[34],造成細胞復制次數(shù)、DNA合成增加，細胞倍增時間減少。LDN作用后SKOV-3細胞表達OGF和OGFr均上調(diào)[21]。此外LDN、OGF對關閉OGFr表達的細胞不產(chǎn)生抑制作用[34]。

現(xiàn)有對不同種類來源的腫瘤細胞的組織培養(yǎng)及裸鼠移植實驗[21，22,24，25,29]結果證明，LDN對惡性腫瘤的抑制作用依賴于劑量、作用時間、間隔時間[21,24]。從分子水平上，LDN對DNA合成的作用呈現(xiàn)雙向性[24]，初始一段時間合成增加，轉而降低。這一調(diào)控作用中，p16和/或p21細胞周期依賴的抑制性蛋白激酶可能是其作用的關鍵點[21,24,29]。

4LDN在自身免疫方面的應用

上世紀80年代，LDN被發(fā)現(xiàn)具有在免疫方面的調(diào)節(jié)和治療作用，近年來更多的研究者發(fā)現(xiàn)，LDN在多種自身免疫病的治療和控制方面有明顯作用。Zagon等[10，11]對B、T細胞OGF-OGFr軸、增殖等的研究，也提示了LDN在自身免疫病方面的治療價值。

4.1LDN纖維肌痛的應用纖維肌痛(Fibromy-algia,FM)是一種慢性疼痛病癥，其特征為彌漫性肌肉骨骼疼痛，對機械性刺激敏感，以及重度疲勞、認知混亂和睡眠困難。LDN對FM的作用主要體現(xiàn)在炎性反應過程中，相關研究已經(jīng)證實FM中會出現(xiàn)炎性反應過程[35]。Younger等[36，37]通過對多名女性FM患者進行單盲、交叉實驗，發(fā)現(xiàn)LDN對超過半數(shù)的患者疼痛情況有了明顯改善。隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，LDN具有神經(jīng)膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)劑作用[13]，并由此改善患者FM的癥狀。Johnson等[38]觀察了超過10 000例FM患者，阿片解毒后使用LDN的情況。發(fā)現(xiàn)LDN可以改善纖維肌痛并延長疼痛的耐受時間。

4.2LDN治療克羅恩氏病的應用克羅恩氏病(Crohn's disease,CD)，又稱節(jié)段性回腸炎，會引起消化系統(tǒng)發(fā)炎，具體癥狀包括腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕和關節(jié)炎等，是一種原因不明的腸道炎癥性疾病。

Shannon等[39]研究發(fā)現(xiàn)，LDN可以用于治療兒童十二指腸克羅恩病。Segal等[40]通過12周成人臨床試驗和8周小兒臨床試驗，小范圍研究，得到LDN在實驗中可以治療CD，并且?guī)缀醪怀霈F(xiàn)不良反應。Roginsky等[41]對三名腸系膜脂膜炎患者進行臨床試驗，并評估腸系膜脂膜炎的主觀評價分數(shù)等多種指標，發(fā)現(xiàn)LDN對患者的腸系膜脂膜炎癥狀均有改善，并且使用安全、耐受良好。

4.3LDN對多發(fā)性硬化癥的治療多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫有關的炎癥及去髓鞘疾病。這是一種免疫系統(tǒng)紊亂并攻擊自身機體的自體免疫疾病，會使腦以及脊神經(jīng)受到損害。先前有許多研究表明LDN可以促進自身免疫性疾病患者的身心健康。

Sharafaddinzadeh等[42]設計了17周的雙盲安慰劑對照交叉試驗，對96例15歲至65歲之間的成人進行了研究。通過對身體和心理健康狀況的分析評估，清楚地得到了LDN對復發(fā)緩解型和繼發(fā)進展型MS均有安全有效的治療作用。Cree等[43]對60名確診MS的患者進行了8周的隨機雙盲對照試驗。研究表明，LDN的耐受性良好且沒有出現(xiàn)不良反應，同時明顯改善了患者的生活質(zhì)量和心理健康情況。Turel等[44]對LDN治療215名MS患者的安全性和耐受性，進行了回顧性圖表審查。發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)治療時，口服LDN耐受良好并可能對治療有幫助，且沒有出現(xiàn)對已有免疫調(diào)節(jié)治療的潛在影響等副作用。同時單獨口服LDN，沒有引發(fā)患者出現(xiàn)先前文獻中提及的不良反應。Gironi等[45]通過對40名患有原發(fā)性進展型多發(fā)性硬化癥(PPMS)Ⅱ期的患者進行LDN治療，并在療程結束后測得臨床表現(xiàn)明顯減輕；同時提示LDN可能是治療多發(fā)硬化的安全并且耐受良好的手段。

EAE是發(fā)性硬化癥的動物表現(xiàn)形式，Zagon等[3]對患有EAE的小鼠使用低劑量納曲酮(0.1 mg/kg)、高劑量納曲酮(10 mg/kg)和鹽水進行對照實驗。結果發(fā)現(xiàn)，高劑量納曲酮和鹽水對小鼠作用效果沒有差別，33%的接受低劑量納曲酮治療的小鼠EAE病癥狀消失，所有接受低劑量納曲酮治療的小鼠的EAE病癥表現(xiàn)指標低于用鹽水作用的小鼠。Rahn等[8]研究阿片生長因子(OGF)和LDN對髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(MOG)誘發(fā)的EAE影響時，在60 d MOG誘導過程中分別給小鼠注射10 mg/kg OGF(MOG+OGF)，0.1 mg/kg納曲酮(MOG+LDN)和鹽水(MOG+對照)。結果在對照組中所有的小鼠表現(xiàn)EAE的癥狀，在MOG+OGF和MOG+LDN組中分別有63%和68%的小鼠患病，并且病癥均輕于對照組。

McLaughlin等[46]對6周齡的雌性小鼠進行MOG免疫激活和隨機分組，在免疫反應初始分別給予OGF、LDN、鹽水(對照組)，并設置未接受MOG的鹽水對照組。每兩周為周期移除并測定脾和腹股溝淋巴結內(nèi)淋巴細胞總數(shù)、T細胞亞群、B細胞等。治療15 d時，移除腰椎脊髓并分離測定中樞神經(jīng)系統(tǒng)Th1、Th2、Th17淋巴細胞。發(fā)現(xiàn)，MOG免疫的小鼠經(jīng)OGF和LDN作用后，脾和腹股溝淋巴結CD4+和 CD8+T 淋巴細胞及B220+B淋巴細胞增殖均受到抑制，且外周免疫細胞增殖的抑制與臨床表現(xiàn)減輕相關。

4.4LDN對肌萎縮側索硬化癥(ALS)的作用ALS是一種神經(jīng)組織退化疾病，表現(xiàn)為運動神經(jīng)元損傷后，身體肌肉進行性無力。ALSUntangled Group[47]對15位ALS患者臨床實驗顯示7位(47%)認為LDN沒有治療效果，3位(20%)認為有輕度療效，而有4位(27%) 認為有較明顯的效果。

4.5LDN對一型糖尿病并發(fā)癥的作用一型糖尿病是一種自身免疫疾病，患者胰島素絕對不足，可伴隨多種并發(fā)癥，如：干眼癥、角膜疾病等。Zagon等[7]對經(jīng)鏈霉素誘發(fā)一型糖尿病并發(fā)干眼癥或角膜感覺缺失的大鼠進行局部(眼部)LDN治療。發(fā)現(xiàn)局部使用10-5mol/L的LDN每天4次，可以維持短時間的干眼癥大鼠眼淚分泌(2～3 d)及角膜感覺缺失的大鼠角膜敏感性(4～7 d)正?；痆48]；此外還促進缺損角膜的肉芽組織生長和血管生成[49]。Klocek等[50]對糖尿病性角膜病變的大鼠局部使用10-5mol/L的LDN或0.05 ml的胰島素(1 U)每天4次。發(fā)現(xiàn)兩者都可以加速角膜病變大鼠破損角膜的愈合，但是聯(lián)合使用沒有療效方面的強化。

5LDN的不良反應

Nathan等[51]研究LDN抗肥胖作用時發(fā)現(xiàn)，LDN在一些志愿者身上會出現(xiàn)抑郁、自殺、焦慮等精神方面的不良反應。

Hoque等[52]研究納曲酮對藥物成癮的治療時，在臨床中給108位藥物成癮者使用納曲酮并對病人進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有45.37%的病人出現(xiàn)失眠、緊張、腹部疼痛、嘔吐、便秘的胃腸道癥狀和頭痛的不良反應。Raffaeli等[53]對多病例匯總分析后得出結果，LDN并不能改善上述不良反應。

6展望

LDN臨床應用的研究已經(jīng)取得了許多可喜的成果。作為免疫調(diào)節(jié)劑，LDN通過影響炎癥反應過程、抬高OGF-OGFr軸、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等作用，在治療像潰瘍性結腸炎等自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤抑制以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等方面的作用取得了重要進展。L相比于常量NTX，LDN可保證療效同時減少不良反應。特別是在非洲尼日利亞治療腫瘤及艾滋病方面的實驗取得了喜人的結果。但是仍然還有很多機理有待于進一步闡明。隨著LDN的研究進一步深入，其臨床意義必將進一步顯現(xiàn)。同時，對LDN對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用機理的深入剖析，必將對臨床上用LDN治療腫瘤，自身免疫病及其他疾病產(chǎn)生重要的影響。

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[收稿2016-01-28]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.036

作者簡介：張涵茵(1994年-)，女，在讀碩士，E-mail:627470968@qq.com。 通訊作者及指導教師：單鳳平(1959年-)，男，教授，博士生導師，主要從事腫瘤的免疫調(diào)節(jié)與治療方面的研究，E-mail:fpshan@mail.cmu.edu.cn。

中圖分類號Q939.93

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)07-1084-05