諸葛瑞琪、 周榮綜述，倪新海審校

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冠狀動脈微血管功能障礙臨床診療新進展

諸葛瑞琪、 周榮綜述，倪新海審校

摘要冠狀動脈微血管功能障礙（CMD）是指冠狀動脈造影正常的胸痛患者，存在的有心肌缺血或微循環(huán)病變證據(jù)。在過去的20年中，大量研究顯示微循環(huán)結(jié)構(gòu)與功能異常既可以出現(xiàn)在非閉塞性冠脈疾病但具有冠心病高危因素的人群中，也可出現(xiàn)于心肌病、閉塞性冠脈疾病中，具有重要的預(yù)測價值，因此成為重要的治療靶點。目前其診斷和治療具有較大的挑戰(zhàn)性，此文對近年來有關(guān)不同臨床類型的CMD診斷與治療的研究新進展給予綜述。

關(guān)鍵詞綜述；微血管性心絞痛;冠狀動脈微血管功能障礙;診斷;治療策略

臨床上通常對疑診冠心病的胸痛患者行冠狀動脈（冠脈）造影以期明確冠心病診斷，但統(tǒng)計學(xué)顯示冠脈造影正常 （閉塞性冠脈病變定義為1支或1支以上主要冠脈管腔直徑狹窄≥50%，或者管腔面積減少≥70%）的胸痛患者占所有行冠脈造影患者的比例高達40%，這些冠脈造影正常的胸痛患者中以圍絕經(jīng)期女性最為多見，研究發(fā)現(xiàn)因胸痛行冠脈造影的女性中50%冠脈造影結(jié)果正常[1]。針對這種現(xiàn)象，1985年Cannon等[2]首次提出微血管性心絞痛的概念，認(rèn)為此現(xiàn)象的發(fā)病機制可能與冠脈微循環(huán)收縮功能敏感性增高以及舒張功能受損有關(guān)。2013歐洲心臟病學(xué)會（ESC）穩(wěn)定性冠心病指南明確指出微血管病變已成為冠心病的基本機制之一。近20年來隨著非侵入性、侵入性輔助檢查手段的進步，人們對冠脈微循環(huán)功能障礙病理生理學(xué)機制、診斷方法以及臨床治療手段都有了進一步的認(rèn)知。

1　微血管功能障礙（CMD） 的定義

CMD定義為小冠脈阻力血管(直徑<100 μm)發(fā)生的功能失調(diào)性疾病。冠脈造影不可見的小冠狀阻力動脈構(gòu)成了冠脈微循環(huán)系統(tǒng)，并起調(diào)節(jié)冠脈血流的作用。CMD臨床診斷依據(jù)包括不能用心外膜冠脈狹窄解釋的異常冠脈血流反應(yīng)、心肌灌注損害和心肌缺血[3,4]。目前普遍接受的侵入性方法診斷CMD標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)最大擴血管刺激后冠脈血流儲備（CRF）增加小于2.5倍[5]。

2　CMD的分型

2007年，Camici等[6]提出CMD的分型標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)臨床癥狀、發(fā)病機制的不同特點將CMD劃分為以下四種類型：CMD不伴心肌病或閉塞性冠脈疾病；CMD合并心肌病；CMD合并閉塞性冠脈疾?。惶匕l(fā)性CMD。本文主要介紹第一類CMD，即CMD不伴心肌病或閉塞性冠脈疾病。

2.1CMD不伴心肌病或閉塞性冠脈疾病

危險因素：研究認(rèn)為微循環(huán)異?？赡苡捎谔悄虿　⒎逝?、吸煙等經(jīng)典血管內(nèi)皮損傷性機制有關(guān)，而最新研究顯示高齡、糖尿病、高血壓、高脂血癥、胰島素抵抗等因素也可通過非內(nèi)皮細胞途徑對冠脈微循環(huán)舒張功能造成損傷。（1）糖尿?。洪L期高血糖狀態(tài)可以通過內(nèi)皮細胞途徑與非內(nèi)皮細胞途徑對冠脈微循環(huán)功能造成嚴(yán)重?fù)p傷[7]。最近研究發(fā)現(xiàn)[8]，胰島素抵抗是造成微循環(huán)功能損傷的重要因素，提高胰島素敏感性可以改善CMD患者內(nèi)皮細胞功能、減少心肌缺血。但另有研究顯示[9]，如果不合并其他危險因素，單純胰島素抵抗不足以導(dǎo)致CMD的發(fā)生。（2）慢性炎癥反應(yīng)：近年來才逐漸被人們認(rèn)識到的CMD危險因素之一：慢性炎癥反應(yīng)，已經(jīng)引起人們越來越多的關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)高水平的C反應(yīng)蛋白(CRP)與CMD患者心絞痛發(fā)作頻率之間具有相關(guān)性[10]。研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中CMD發(fā)生率較高[11]，此類患者中CRP與CRP水平之間具有相反性，因此證實慢性炎癥與冠脈微循環(huán)功能損傷相關(guān)[12]。（3）其他因素：其他可能相關(guān)的危險因素包括，一氧化氮（NO）代謝異常、炎癥因子調(diào)節(jié)異常、血管活性介質(zhì)（如血管緊張素II、內(nèi)皮素）生成異常等。

微血管性心絞痛（MVA）：MVA是此類CMD主要臨床表現(xiàn)類型，指除外其他特殊心臟疾病后，以勞力性心絞痛、運動平板試驗陽性、冠脈造影正常為特征的臨床綜合征。Lanza 等[13]將MVA分為穩(wěn)定型與不穩(wěn)定型。以往普遍認(rèn)為MVA患者預(yù)后良好，但大量數(shù)據(jù)顯示MVA患者，尤其是女性MVA患者發(fā)生心臟事件的風(fēng)險并不低[14]。Shaw等[15]研究進行為期5.4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，MVA患者所發(fā)生心臟事件往往多為心原性死亡、卒中以及心衰，而不是典型冠心病（CAD）患者中常見的急性心肌梗死事件。最新研究利用侵入性及非侵入性冠脈檢查也證實了這一結(jié)論，并進一步提出女性MVA患者不僅心臟事件發(fā)生率高，其事件死亡率也較高[16]。穩(wěn)定型MVA：穩(wěn)定型MVA心絞痛癥狀既可以典型也可以不典型，既可以發(fā)生在運動時也可以發(fā)生在休息時，與典型的勞力性心絞痛不同，MVA誘發(fā)疼痛的閾值并不固定[17]。雖然臨床表現(xiàn)可提供一些線索，例如CMD患者胸痛發(fā)作持續(xù)時間較長和對舌下含化硝酸酯類藥物反應(yīng)不佳，但僅根據(jù)臨床表現(xiàn)很難將CMD與閉塞性冠脈疾病區(qū)分開來，需要結(jié)合輔助檢查進行綜合診斷。

目前診斷MVA的金標(biāo)準(zhǔn)依然是侵入性冠脈血流動力學(xué)檢測，不僅可以除外閉塞性冠心病，同時使用多普勒導(dǎo)絲用以評估CRF。CRF是指冠脈血流儲備，即最大充血狀態(tài)下平均峰值流速與靜息狀態(tài)下平均峰值流速的比值。心外膜和阻力血管擴張是通過內(nèi)皮依賴與非內(nèi)皮依賴兩種途徑介導(dǎo)的，因此冠脈循環(huán)和CRF異常也是由內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮依賴兩種機制異常所致。通過冠脈內(nèi)給予乙酰膽堿的方法可以檢測內(nèi)皮依賴的血流儲備功能，內(nèi)皮功能正常時給予乙酰膽堿可使冠脈擴張，冠脈血流約增加3～4倍（冠脈內(nèi)皮功能障礙則表現(xiàn)為冠脈內(nèi)給予乙酰膽堿后，明顯減少的冠脈血流或冠脈血流無變化或反而較給藥前減少）。通過給予腺苷的方法則可以檢測非內(nèi)皮依賴的血流儲備功能，因腺苷可穿越內(nèi)皮屏障通過刺激微血管平滑肌腺苷α2受體使冠脈血流發(fā)生改變，從而對冠脈阻力血管進行評估。CRF是評估冠脈循環(huán)功能的間接指標(biāo)，但需要注意的是CRF的降低既可以是閉塞性冠心病也可以是CMD所致，因此微血管心絞痛的診斷需要證明非閉塞性冠心病并有不正常的CRF，同時還需要證明存在心肌缺血的客觀證據(jù)。

診斷MVA需要滿足心肌缺血（或冠脈微循環(huán)障礙）的非侵入性客觀檢查證據(jù)包括（滿足以下至少一項）:（1）自發(fā)或勞力誘發(fā)的典型胸痛伴心電圖ST段壓低； （2）心肌負(fù)荷灌注顯像示可逆的灌注缺損； （3）心臟磁共振成像、多普勒超聲心動圖等提示負(fù)荷相關(guān)的冠脈血流量異常的證據(jù)； （4）有短暫心肌缺血的代謝證據(jù)(心臟磁共振成像或侵入性檢查證實)。這些檢查方法均有自身優(yōu)勢和劣勢。心臟負(fù)荷超聲對于診斷CMD導(dǎo)致的心肌缺血敏感性不高，曾有研究顯示33例具有胸痛、心電圖異常且單光子發(fā)射計算機化斷層顯像（SPECT）檢查結(jié)果提示，明顯灌注異常的患者在心臟負(fù)荷超聲中并沒有陽性發(fā)現(xiàn)（節(jié)段性運動異常）[18]。目前以18F-氟代脫氧葡萄糖為注射物的正電子發(fā)射型計算機斷層心肌灌注（18F-FDG PET）—代謝顯像被認(rèn)為是非創(chuàng)傷性評估心肌活力的“金標(biāo)準(zhǔn)” ，但由于PET普及性較差、價格昂貴而限制了其在CMD中的應(yīng)用。心臟磁共振成像可以對冠脈微循環(huán)進行定量檢測，對評估心肌灌注缺損是一相對較新和很有希望的技術(shù)。然而，心臟磁共振血管成像檢查無法對心外膜下冠脈狹窄和冠脈阻力血管異常進行鑒別。心肌灌注的其他非侵入性技術(shù)還包括使用代謝示蹤劑的正電子發(fā)射斷層掃描、心肌灌注閃爍顯像以及使用對比劑的超聲心動圖。不穩(wěn)定型MVA:由冠脈微循環(huán)異常引起的初發(fā)或惡化心絞痛，表現(xiàn)為胸痛的時間延長、頻率增多、靜息發(fā)作或輕微勞力即可誘發(fā)。這一類型的MVA在臨床上常被初診為“急性冠脈綜合征”（ACS），但冠脈造影未發(fā)現(xiàn)明顯冠脈狹窄,其中女性ACS患者冠脈造影正常的比例較男性更高[19]。值得注意的是，盡管女性發(fā)生閉塞性冠心病或者嚴(yán)重心肌梗死的概率較男性低，但其最終臨床結(jié)局卻較男性更差，有研究認(rèn)為這一結(jié)果可能與通常女性發(fā)病年齡晚、合并癥多以及未能較好的遵循指南建議有關(guān)[20]。此外，診斷不穩(wěn)定型MVA需除外冠脈痙攣以及一過性血栓栓塞引起的心絞痛。

2.2 其他類型CMD

合并肥厚性心肌病（HCM）:由于嚴(yán)重的微循環(huán)功能障礙導(dǎo)致心肌缺血是HCM重要的病理生理特征之一。CMD引發(fā)反復(fù)心肌缺血及心肌細胞壞死導(dǎo)致纖維化形成，因此纖維化區(qū)域是重要的病變定位信標(biāo)。近來研究表明HCM患者心臟磁共振成像中釓強化特征（LGE）可以提示心肌纖維化區(qū)域[21]，近來一項對1 000例HCM患者隨訪3年以上進行Meta分析的結(jié)果表明[22]，LGE陽性患者全因死亡率、心臟事件死亡率更高，研究認(rèn)為LGE可以成為HCM猝死風(fēng)險的預(yù)測指標(biāo)。

合并擴張型心肌?。―CM）：DCM的診斷是以排除冠脈缺血性疾病為前提，因此以往認(rèn)為CMD并非其主要致病機制。然而近來有研究已經(jīng)顯示因CMD導(dǎo)致心肌缺血反復(fù)發(fā)生在DCM的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[23]。目前關(guān)于LGE對于DCM患者預(yù)后的預(yù)測作用尚未得到研究證實。

合并閉塞性冠脈疾?。洪]塞性冠脈疾病患者中常伴有CMD的存在。最近一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，盡管冠心病患者冠脈血運重建后可以改善癥狀，但仍有許多患者在血運重建2～3年后出現(xiàn)心絞痛癥狀再發(fā)，可能與微循環(huán)功能已經(jīng)發(fā)生不可逆性損傷有關(guān)[24]。對于穩(wěn)定性冠心病患者血運重建并非終點，應(yīng)同時重視控制危險因素以及改善冠脈微循環(huán)。

3　CMD的治療

3.1改變生活方式

由于有心肌缺血證據(jù)的非閉塞性冠脈疾病患者多數(shù)具有內(nèi)皮損傷的高危因素，所以積極糾正危險因素的生活方式改變是治療改善內(nèi)皮功能進而改善冠脈微循環(huán)功能的基石。

3.2降脂治療及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類(ACEI)/血管緊張素受體抑制劑（ARB） 類藥物

對有危險因素、動脈粥樣硬化證據(jù)和(或)內(nèi)皮功能障礙的CMD患者，尤其是合并高血壓的患者，他汀類藥物及ACEI/ARB類藥物是目前推薦的一線治療。他汀類藥物通過抗炎抗氧化以及恢復(fù)血管內(nèi)NO利用度達到改善內(nèi)皮功能的作用。ACEI/ARB可通過增加 NO的利用度從而改善冠脈阻力血管內(nèi)皮依賴松弛性。對ACEI/ARB治療CMD患者的研究結(jié)果表明，ACEI/ARB可改善心肌結(jié)構(gòu)和功能并可減輕臨床癥狀[25]。

3.3抗心肌缺血治療

硝酸酯類：經(jīng)驗性觀察表明，雖然硝酸酯類藥物可緩解部分CMD患者的癥狀，但硝酸酯類藥物對改善CMD患者心絞痛發(fā)作的頻率和持續(xù)時間并無可預(yù)測的作用，其功效遠不如治療閉塞性冠脈疾病相關(guān)的心絞痛。這是因為較小的冠脈阻力血管由于缺乏必要的硝酸酯轉(zhuǎn)化酶而不起作用。目前尚無評估硝酸酯類藥物對CMD患者療效及臨床預(yù)后的臨床試驗。

鈣拮抗劑：鈣拮抗劑可擴張冠脈，減慢心率，從而改善心肌氧的供需關(guān)系，既能減少患者胸痛發(fā)作次數(shù)又能降低疼痛程度。近來Masunoto等[26]研究則發(fā)現(xiàn)鈣拮抗劑對MVA患者并無改善，提示非特異性的冠脈擴張劑并不能逆轉(zhuǎn)其病理過程；相反，腺苷抑制劑氨茶堿可產(chǎn)生明顯療效。

B受體阻滯劑：研究發(fā)現(xiàn)交感活性增強的患者，β受體阻滯劑能使心率減慢，心肌張力降低，心肌耗氧量降低，冠脈儲備力提高，從而控制臨床癥狀，即使無交感活性增強的患者亦有一定的效果。Erdamar等[27]進行了一個樣本量為30例的研究后發(fā)現(xiàn)，相比美托洛爾，服用高選擇性β受體阻滯劑奈比洛爾的患者其運動負(fù)荷試驗的參數(shù)改善更為明顯。對于伴有冠脈痙攣單獨使用β受體阻滯劑可加重癥狀的患者，具有α受體阻滯作用的β受體阻滯劑(如卡維地洛)則有緩解癥狀的獲益。

3.4 非傳統(tǒng)藥物

雷諾嗪:雷諾嗪通過抑制晚鈣電流減輕缺血心肌細胞的鈣超負(fù)荷從而起到抗心絞痛作用。2011年Mehta 等[28]一項研究表明與安慰劑相比，雷諾嗪可明顯緩解女性CMD患者的心絞痛癥狀，改善心肌血流灌注功能。2013年Lamendola 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與伊伐布雷定相比，雷諾嗪不僅可以改善MVA患者的心絞痛癥狀，同時還能改善運動負(fù)荷試驗結(jié)局。

黃嘌呤衍生物:黃嘌呤衍生物通過兩種作用機制使MVA患者獲益，一方面它通過拮抗平滑肌細胞上的A2受體抑制腺苷擴張小動脈的作用，使血流重新分配至CMD病變區(qū)域，另一方面，由于黃嘌呤衍生物能拮抗腺苷對心臟痛覺神經(jīng)的激活作用而起到“止痛劑”的作用。

硝酸鹽一鉀通道激動劑尼可地爾系T型鉀通道激活劑，可以有效擴張不同直徑冠脈，尤其是微血管，是用于治療微血管性心絞痛的新型藥物。曾有研究發(fā)現(xiàn)，盡管對于由負(fù)荷運動引起ST段改變并沒有改善，尼可地爾可以增加運動耐量[30]。尼可地爾對于冠脈介入治療心肌損傷患者亦具有保護作用[31]，近年來已經(jīng)在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用,在微血管性心絞痛治療領(lǐng)域大有前景。此外，近來研究表明Rho激酶抑制劑法舒地爾等對CMD患者有一定的有益作用[32]。

3.5其他輔助治療

臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分CMD患者都有著共同的心理障礙，通過指導(dǎo)自身心理生理調(diào)節(jié)達到改善癥狀，提高生活質(zhì)量的目的，特別是對于絕經(jīng)后的女性患者來說，一般有較明顯的療效。此外，脊髓刺激被大規(guī)模臨床應(yīng)用治療頑固性心絞痛前,尚需更多臨床研究證據(jù)的支撐[33]。

4　結(jié)語

CMD在女性胸痛患者中發(fā)病率高，癥狀缺乏特異性。CMD不僅給患者帶來巨大的經(jīng)濟損失，更增加了不良心臟事件的風(fēng)險，現(xiàn)行指南多是強調(diào)MVA患者的癥狀控制，尚沒有大規(guī)模的隨機對照臨床試驗指導(dǎo)治療策略的選擇，雷諾嗪、黃嘌呤衍生物等非傳統(tǒng)藥物治療有一定的前景，因此未來開展對于傳統(tǒng)抗栓抗缺血治療、非傳統(tǒng)藥物治療后臨床轉(zhuǎn)歸的研究是十分有意義的。

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（編輯：常文靜）

綜述

收稿日期:（2015-08-30）

中圖分類號：R54

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）03-0307-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.025

作者簡介：諸葛瑞琪 碩士研究生 主要研究方向心血管病學(xué) Email:837226368@qq.com 通訊作者：倪新海 Email:837226368@qq.com

作者單位：100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 肺血管病診治中心