何光庭、吳潔綜述，黃巧冰審校

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內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化的信號(hào)調(diào)節(jié)和生物學(xué)意義

何光庭、吳潔綜述，黃巧冰審校

摘要在內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Endo-MT）過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞間連接丟失，失去內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)志物血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子（CD31）和VE-鈣黏蛋白（VE-cadherin），獲得間質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)志物ɑ-平滑肌肌動(dòng)蛋白（ɑ-SMA）、波形蛋白和成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（ FSP1）等，并獲得間質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和收縮的特性，由原來(lái)的鵝卵石樣結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)長(zhǎng)梭形結(jié)構(gòu)，同時(shí)其侵襲力明顯增強(qiáng)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、Notch信號(hào)、Wnt信號(hào)以及MicroRNAs等參與對(duì)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)。Endo-MT參與了各種疾病，如腫瘤、心、肺、腎等重要器官纖維化的發(fā)生、發(fā)展。

關(guān)鍵詞綜述；內(nèi)皮細(xì)胞；信號(hào)；腫瘤；纖維化

內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Endo-MT）是內(nèi)皮細(xì)胞間連接丟失、細(xì)胞形態(tài)改變和遷移進(jìn)入周?chē)M織的生物學(xué)過(guò)程。Endo-MT是上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的一種，是新近發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞轉(zhuǎn)化類(lèi)型，早期研究顯示Endo-MT在胚胎期心內(nèi)膜的發(fā)育中發(fā)揮了十分關(guān)鍵的作用［1］。然而，近來(lái)研究顯示Endo-MT與EMT一樣，也參與各種疾病的發(fā)生發(fā)展，如腫瘤及心、肺、腎等重要器官的纖維化。

1 Endo-MT的信號(hào)調(diào)節(jié)

Endo-MT過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞失去特異性抗原，如血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子（CD31）和VE-鈣黏蛋白（VE-cadherin），獲得間質(zhì)細(xì)胞抗原，如ɑ-平滑肌肌動(dòng)蛋白（ɑ-SMA）、波形蛋白和成纖維細(xì)胞特異性蛋白1（FSP1），同時(shí)其功能發(fā)生明顯改變，并獲得較強(qiáng)增殖或遷移能力。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- β （TGF-β）、Notch信號(hào)、Wnt信號(hào)以及MicroRNAs等參與對(duì)Endo-MT的調(diào)節(jié)。

1.1 TGF-β信號(hào)通路

TGF-β是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族蛋白中的一種，屬于多功能蛋白質(zhì)，可以影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡等過(guò)程。另外，它還參與體內(nèi)各種疾病如癌癥［2］、心血管疾?。?］和組織纖維化［4］的發(fā)生。TGF-β包括三個(gè)亞型：TGF -β1、TGF -β2和TGF -β3。TGF -β可以結(jié)合到細(xì)胞表面的TGF -β受體（TGF-βR）從而將其激活，TGF-βR通過(guò)Smad依賴(lài)信號(hào)通路調(diào)控細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)反應(yīng)。

TGF-β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）均是通過(guò)具有高親和力的跨膜I型和II型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體的聯(lián)合作用介導(dǎo)信號(hào)從膜表面?zhèn)鬟f到細(xì)胞核［5］。配體和Ⅱ型受體結(jié)合形成異四聚體后，磷酸化I型受體使其活化。磷酸化的I型受體繼而通過(guò)磷酸化細(xì)胞質(zhì)中一組被稱(chēng)為Smads（TGF-β信號(hào)通路的主要胞內(nèi)中介）的蛋白質(zhì)使信號(hào)傳遞下去。TGF-β I型受體使Smad2和Smad3磷酸化，而B(niǎo)MP I型受體則引起Smad1、Smad5和Smad8磷酸化。Smad1，2，3，5，8為受體調(diào)節(jié)性Smads，它們磷酸化后與共同Smad即Smad4發(fā)生聯(lián)系。這些雜聚肽Smad復(fù)合體入核后通過(guò)與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用來(lái)調(diào)節(jié)特異基因的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答，調(diào)控Endo-MT發(fā)生［6］。TGF-β通過(guò)Smad4依賴(lài)的信號(hào)途徑，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子Arhgef5的表達(dá)，參與對(duì)Endo-MT的調(diào)控；研究中特異性下調(diào)Arhgef5的表達(dá)水平，α-SMA的表達(dá)部分減少，但并沒(méi)有被完全抑制，說(shuō)明在這個(gè)過(guò)程中可能還有其他因子參與［7］。α-SMA啟動(dòng)子含有心肌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MRTF-A）的作用位點(diǎn)CArG盒［CC（A/T）6GG］，當(dāng)TGF-β誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生Endo-MT，MRTF-A與血清應(yīng)答因子（SRF）形成穩(wěn)定的三元絡(luò)合物結(jié)合到此位點(diǎn)，誘導(dǎo)α-SMA表達(dá)，間接參與調(diào)控Endo-MT；當(dāng)這個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)亦受到抑制［8］。體內(nèi)炎癥因子［9］、血流高切應(yīng)力［10］等也能夠觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)TGF-β/Smad信號(hào)反應(yīng)，調(diào)節(jié)Endo-MT。

除了Ⅰ型和Ⅱ型受體外，參與TGF-β信號(hào)通路調(diào)控的還有輔助受體，如TGF-βRⅢ和內(nèi)皮糖蛋白（endoglin），它們通過(guò)配合或增強(qiáng)配體和信號(hào)受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)TGF-β信號(hào)通路，調(diào)節(jié)信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞和定位，參與調(diào)控Endo-MT。

1.2 Notch信號(hào)通路

Notch和TGF-β一樣，能夠誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生Endo-MT。它通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Snail、Slug以及ZEB1的表達(dá)介導(dǎo)Endo-MT。Notch上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中Snail和Slug蛋白的表達(dá)［11］，Snail和Slug是已知能抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子VE-cadherin表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，VE-cadherin在維持內(nèi)皮細(xì)胞間的穩(wěn)定中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)它的表達(dá)受到抑制，內(nèi)皮細(xì)胞間黏附連接被破壞，內(nèi)皮細(xì)胞更容易發(fā)生表型轉(zhuǎn)變。有研究表明［12］，在房室管發(fā)育中，Notch信號(hào)通路被激活，誘導(dǎo)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶異二聚體亞基Gucy1a3和Gucy1b3轉(zhuǎn)錄，Gucy1a3 和Gucy1b3構(gòu)成NO受體，同時(shí)促使內(nèi)皮細(xì)胞分泌整合素A，進(jìn)而激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3-kinase/Akt）通路使eNOS磷酸化釋放NO，NO與受體Gucy1a3和Gucy1b3相互作用，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促使房室管發(fā)育成熟。此過(guò)程中，Notch信號(hào)通過(guò)釋放可溶性Notch基因胞內(nèi)段功能結(jié)構(gòu)域（NICD），上調(diào)細(xì)胞內(nèi)Smad3 mRNA，并且穩(wěn)定Smad3蛋白，與TGF-β共同調(diào)控Endo-MT。

1.3 Wnt信號(hào)通路

Wnt是一種富含半胱氨酸殘基的分泌型糖蛋白，Wnt-β-連環(huán)蛋白（β-catenin）通路是目前最經(jīng)典的，β-catenin是Wnt信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白［13］。Wnt配體與細(xì)胞表面受體Frizzled家族或低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白家族LRP5/LRP6結(jié)合形成復(fù)合物，受體復(fù)合物招募散亂蛋白（Dishevelled），使LRP5/LRP6胞內(nèi)段磷酸化，穩(wěn)定β-catenin，同時(shí)抑制支架蛋白Axin，減弱其對(duì)β-catenin的破壞，從而引起β-catenin在胞內(nèi)積累［14］。大量游離β-catenin在胞質(zhì)中聚集并進(jìn)入胞核內(nèi)與TGF- β轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，激活Wnt靶基因，誘導(dǎo)內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，參與胚胎期心瓣膜形成［15］。

1.4 MicroRNAs在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)miRNAs參與調(diào)節(jié)心血管的重塑［16］、纖維化變性以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并調(diào)控其中的Endo-MT過(guò)程。

在Endo-MT期間，特定的miRNAs如miR-125b，miR Let-7c，miR Let-7g， miR-21， miR-30b和miR-195的水平顯著升高，而miR-122a， miR-127， miR-196和miR-375的水平顯著下降［17］。胞內(nèi)p53是miR-125的主要作用分子，它能抑制TGF-β引起的纖維化反應(yīng)［18］。目前的研究結(jié)果表明在心臟內(nèi)皮細(xì)胞的Endo-MT期間胞內(nèi)p53的水平顯著降低。這提示，增多的miR-125可能下調(diào)p53，而缺乏p53導(dǎo)致纖維化信號(hào)水平升高引發(fā)Endo-MT［19］。另外，Kumarswamy等［20］發(fā)現(xiàn)miRNA-21是引起人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生Endo-MT的原因之一。但是，關(guān)于miRNAs具體的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。

2 Endo-MT的生物學(xué)意義

2.1 Endo-MT與腫瘤

內(nèi)皮細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的組成成分之一［21］。因?yàn)楹芏嗄[瘤存在大量TGF-β，所以腫瘤內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞可能在旁分泌的TGF-β影響下發(fā)生Endo-MT。

癌癥相關(guān)纖維母細(xì)胞（CAF）通過(guò)自/旁分泌多種細(xì)胞因子如表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞的新陳代謝、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)癌巢的新血管生成，吸引骨髓源細(xì)胞和免疫細(xì)胞等致癌炎癥細(xì)胞［22］。CAFs有直接的促轉(zhuǎn)移作用［23］；具有緩沖能力，能夠移除毒性代謝物，緩沖癌癥細(xì)胞產(chǎn)生的酸性，展現(xiàn)出一種代謝性的致癌效應(yīng)［24］；能影響惡性細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性［23］。而CAF可能來(lái)自Endo-MT，因?yàn)檗D(zhuǎn)化后的細(xì)胞同時(shí)表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞和CAF的標(biāo)志物（α-SMA和FSP1）［25］。因此，抑制Endo-MT可能減少CAF的數(shù)量，阻止腫瘤新血管的形成等，抑制腫瘤的發(fā)展。

2.2 Endo-MT與心臟等重要器官纖維化

心肌纖維化會(huì)導(dǎo)致心臟心室壁硬化程度增加，這與細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積導(dǎo)致正常心肌結(jié)構(gòu)被破壞有關(guān)。有人認(rèn)為心臟纖維化的主要介導(dǎo)細(xì)胞是（?。┏衫w維細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)化是其來(lái)源之一［6］。Zeisberg等［26］利用內(nèi)皮起源的所有細(xì)胞不可逆地表達(dá)β-半乳糖苷酶（LacZ）的Tie2-Cre/R26R-lox-STOP-lox-lacZ轉(zhuǎn)基因小鼠，證實(shí)了Endo-MT是心臟成纖維細(xì)胞的來(lái)源之一，發(fā)現(xiàn)纖維化的心臟中接近1/3的間質(zhì)細(xì)胞源自?xún)?nèi)皮細(xì)胞。

口服NO合酶抑制劑長(zhǎng)期抑制NO合成會(huì)導(dǎo)致心臟在血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體依賴(lài)性通路中提早產(chǎn)生TGF-β和心臟纖維化［27］。說(shuō)明NO可能通過(guò)促進(jìn)TGF-β生成參與Endo-MT。

TGF-β介導(dǎo)的Endo-MT不只導(dǎo)致促纖維化的成纖維細(xì)胞的數(shù)量增多。由于Endo-MT，微血管內(nèi)皮細(xì)胞減少，這可能使毛細(xì)血管密度變小導(dǎo)致慢性缺氧［28］。這會(huì)上調(diào)間質(zhì)成纖維細(xì)胞的TGF-β表達(dá)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的聚集，加劇纖維化過(guò)程。

在腎臟纖維化中，Endo-MT有利于活化的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的積累。在腎臟纖維化中，約有30%～50%的成纖維細(xì)胞表達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物CD31，同時(shí)表達(dá)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞各自的特異標(biāo)志物FSP1和ɑ-SMA［29］。Endo-MT是引起糖尿病腎病纖維化發(fā)展的一條新通路，利用TGF-β通路抑制物如特定的Smad3抑制物SIS3阻斷Endo-MT可能阻礙糖尿病腎病和其他纖維化的進(jìn)程［30］。

在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，肺內(nèi)皮細(xì)胞能通過(guò)Endo-MT使活化的成纖維細(xì)胞數(shù)量大增［31］。用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活劑和TGF-β聯(lián)合處理后，肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞特定標(biāo)志物大量丟失，同時(shí)誘導(dǎo)出明顯的間質(zhì)細(xì)胞表型——纖維連接蛋白表達(dá)提高20倍，膠原I表達(dá)提高10倍，無(wú)論是在體內(nèi)還是體外，去除TGF-β刺激后，只用有活性的Ras刺激，上述內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)變化的情況依舊，說(shuō)明這種表型改變是不可逆的［29］。

3 展望

Endo-MT參與各種疾病的發(fā)生發(fā)展，是心、肺、腎等重要器官纖維化的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)變，還與腫瘤的發(fā)展有關(guān)，探索Endo-MT過(guò)程中重要信號(hào)通路及因子的作用機(jī)制，可能為多種疾病的預(yù)防和治療提供新的指導(dǎo)意見(jiàn)，為抗纖維化及腫瘤治療提供潛在的靶點(diǎn)。

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（編輯：汪碧蓉）

收稿日期：（2015-09-29）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81370226）

作者單位：510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（何光庭、吳潔），基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（黃巧冰）

作者簡(jiǎn)介：何光庭 在讀本科 主要從事病理生理研究 Email：colin44@qq.com 通訊作者：黃巧冰 Email：bing@smu.edu.cn

中圖分類(lèi)號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）06-0622-03

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.06.025