張士慶綜述，朱永宏審校

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綜述

替格瑞洛引起肌酐升高機(jī)制的研究進(jìn)展

張士慶綜述，朱永宏審校

近年來(lái)隨著新型血小板受體拮抗劑替格瑞洛以起效快、作用強(qiáng)等特點(diǎn)在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）中的廣泛應(yīng)用，其療效已經(jīng)得以充分肯定，但替格瑞洛的應(yīng)用中也會(huì)出現(xiàn)一系列合并癥如出血、呼吸困難、血尿酸升高、血肌酐升高等不良反應(yīng)，了解和掌握其優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)是臨床醫(yī)生更加合理用藥的關(guān)鍵。近年研究已經(jīng)證實(shí)患者應(yīng)用替格瑞洛治療期間會(huì)出現(xiàn)血肌酐水平增加，對(duì)腎功能有一定的影響。

綜述；替格瑞洛；肌酐；腺苷

替格瑞洛作為一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)口服抗血小板聚集藥物，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）中已得到廣泛應(yīng)用。替格瑞洛為不需經(jīng)肝臟代謝激活直接起效的 P2Y12 受體拮抗劑，第一個(gè)可逆性結(jié)合的口服二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，具有作用強(qiáng)、起效快、停藥后恢復(fù)迅速、患者個(gè)體間差異小等優(yōu)點(diǎn)［1］，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外指南一致推薦替格瑞洛作為ACS的一線抗血小板藥物。PLATO研究證明替格瑞洛發(fā)生腎臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)略高于氯吡格雷［2-4］，臨床上也發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用替格瑞洛的部分患者肌酐水平較服藥前有輕度升高的現(xiàn)象［2，3］，本文就替格瑞洛引起肌酐升高機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 替格瑞洛在ACS患者的獲益

在ACS的抗血小板治療中，氯吡格雷長(zhǎng)期占據(jù)重要地位，由于存在潛在的局限性，如血小板抑制率低、反應(yīng)差異性大以及基因多態(tài)性等方面，給臨床抗血小板治療尤其是對(duì)于需急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）患者帶來(lái)不少困擾。繼替格瑞洛問(wèn)世以來(lái)，多項(xiàng)研究表明： 負(fù)荷劑量替格瑞洛（180 mg）較氯吡格雷（600 mg）起效更快（30 min內(nèi)），抑制血小板聚集作用更強(qiáng)（41%vs 8%）［5］；不同氯吡格雷應(yīng)答狀態(tài)下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應(yīng)性［6］。PLATO研究顯示： 替格瑞洛相比氯吡格雷能顯著降低主要療效終點(diǎn)（心原性死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率達(dá)16%（替格瑞洛9.8%vs氯吡格雷11.7%，P＜0.001）［4］，國(guó)內(nèi)針對(duì)ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的研究證實(shí)： 替格瑞洛對(duì)STEMI患者左心室舒張末期半徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、血小板水平、ST段回落情況等指標(biāo)改善優(yōu)于氯吡格雷［7］，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南推薦替格瑞洛為ACS患者的一線抗血小板藥物。

2 替格瑞洛引起肌酐升高及機(jī)制

Butler等對(duì)替格瑞洛藥理學(xué)進(jìn)行一系列研究，藥代動(dòng)力學(xué)方面通過(guò)放射活性分析證明替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物AR-C124910XX主要在肝臟經(jīng)CYP3A4/5代謝，經(jīng)膽汁分泌消除，腎臟清除率低（＜ 0.05%），腎損傷對(duì)替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物的影響很?。?］。雖然PLATO總體研究表明無(wú)論患者肌酐清除率（CrCL）＜60 ml/min還是≥60 ml/min，替格瑞洛組主要終點(diǎn)（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的發(fā)生率均低于氯吡格雷組，且大出血風(fēng)險(xiǎn)相似，而PLATO-CKD亞組的研究中，CrCL＜60 ml/min的患者，1年后血肌酐水平較基線增加，替格瑞洛（11±22）%大于氯吡格雷（9±22）%，P＜0.001［4］。既然腎臟參與代謝、排泄比例非常小，又為何出現(xiàn)肌酐升高現(xiàn)象呢？

在對(duì)替格瑞洛引起呼吸困難的機(jī)制探究中，Bonello等［9］證實(shí)替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高 ［1.5 （0.98～1.70）μm vs 0.68 （0.49～0.78） μm，P＜0.01］，氯吡格雷組與對(duì)照組［0.6 （0.5～0.8）μm］間無(wú)顯著差異，由此發(fā)現(xiàn)替格瑞洛的腺苷途徑： 替格瑞洛通過(guò)誘導(dǎo)三磷酸腺苷（ATP）釋放以及通過(guò)平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1 （ENT-1）通道抑制紅細(xì)胞腺苷再攝取而介導(dǎo)呼吸困難［10， 11］，同時(shí)證實(shí)早期心室停頓、尿酸及肌酐水平升高等不良反應(yīng)也與體內(nèi)腺苷代謝改變有關(guān)［11， 12］。國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，尤其是在缺血和組織損傷處，替格瑞洛可以通過(guò)抑制腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體ENT-1，提高血漿中腺苷的濃度，增加腺苷介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)［13］。替格瑞洛對(duì)血肌酐濃度的影響機(jī)制也被證實(shí)： 腺苷濃度升高能降低入球小動(dòng)脈壓力，從而降低腎小球?yàn)V過(guò)壓改變腎血流動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致肌酐升高。同時(shí)在替格瑞洛治療早期，嘌呤（腺苷）代謝產(chǎn)物——尿酸升高也可能升高肌酐［1］。但不至因肌酐升高調(diào)整替格瑞洛的劑量： 無(wú)需在年齡、性別及種族等基礎(chǔ)上調(diào)整劑量；對(duì)重度腎功能損害或輕度肝損害的患者也無(wú)需調(diào)整劑量，而對(duì)于中重度肝損害及透析患者中無(wú)進(jìn)一步研究證實(shí)［13］。

3 替格瑞洛對(duì)腎功能影響的評(píng)定

眾所周知，肌酐檢測(cè)受種族、肌肉含量、營(yíng)養(yǎng)和飲食狀態(tài)、肌肉消耗性疾病、藥物、細(xì)胞外液的大量丟失等多種因素影響，導(dǎo)致特異性差而出現(xiàn)偏倚［14］。現(xiàn)臨床上通過(guò)方程法計(jì)算估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）已逐步取代單純以血肌酐（Scr）評(píng)價(jià)腎功能，2015-03美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布《合并慢性腎臟病（CKD）患者ACS藥物治療的科學(xué)聲明》指出， CKD患者在具體治療過(guò)程中，需要采用Cockcorft-Gault方程仔細(xì)評(píng)估eGFR［2］。而eGFR方程法在不同分期CKD的準(zhǔn)確性存在差異［15， 16］，此外，改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）建議對(duì)eGFR處于45～59 ml/（min·1.73m2）、無(wú)腎損傷標(biāo)志物的人群進(jìn)一步以胱抑素C為基礎(chǔ)估算eGFR來(lái)診斷CKD，以減少對(duì)CKD3a 的過(guò)度診斷［17］。胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制，其排泄和分泌不會(huì)受到外來(lái)因素的影響。腎臟是唯一可以清除循環(huán)系統(tǒng)中胱抑素 C的器官，胱抑素C對(duì)反映腎小球?yàn)V過(guò)功能具有更高的敏感性及特異性，所以胱抑素C是反映eGFR較為理想可靠的內(nèi)源性指標(biāo)［18］，在患者服用替格瑞洛期間，監(jiān)測(cè)以eGFR以及胱抑素C為基礎(chǔ)的腎功能，在通過(guò)治療效果及血小板抑制作用的結(jié)果預(yù)測(cè)ACS不良結(jié)局的同時(shí)［19］，能進(jìn)一步明確替格瑞洛對(duì)腎功能的遠(yuǎn)期影響。

4 結(jié)語(yǔ)

直接抑制血小板聚集且起效更快、作用更強(qiáng)及不受基因變異的影響等優(yōu)勢(shì)使得替格瑞洛逐漸受到國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)生的認(rèn)可并廣泛應(yīng)用ACS患者。在對(duì)替格瑞洛藥理學(xué)的深入研究中發(fā)現(xiàn)，腺苷在強(qiáng)化抗血小板，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致服藥后肌酐升高的副作用。以eGFR及胱抑素C為基礎(chǔ)進(jìn)一步監(jiān)測(cè)替格瑞洛對(duì)腎功能的遠(yuǎn)期影響程度，尤其對(duì)ACS合并CKD的患者，對(duì)臨床上指導(dǎo)替格瑞洛的合理應(yīng)用有指導(dǎo)意義。未來(lái)需要更多的基礎(chǔ)及臨床研究，為替格瑞洛對(duì)腎功能的近期及遠(yuǎn)期的影響提供更多依據(jù)。

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（編輯： 王寶茹）

523000 廣東省東莞市，東莞康華醫(yī)院 心內(nèi)科

張士慶 碩士研究生 主要從事中西醫(yī)結(jié)合心血管內(nèi)科專(zhuān)業(yè) Email： doctism@163. com 通訊作者： 朱永宏 Email： yonguoft@163. com

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1000-3614（2016）07-0718-02

10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2016. 07. 023

（ 2015-10-29）