關(guān)克磊， 丁艷霞， 王彥芳

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利福平致重癥多形紅斑型藥疹1例

關(guān)克磊， 丁艷霞， 王彥芳

關(guān)鍵詞：利福平； 重癥多形紅斑； 過敏反應(yīng)

利福平是一線抗結(jié)核藥物，屬于全殺菌劑，具有強大的抗結(jié)核作用，其療效確切，應(yīng)用廣泛，以異煙肼、利福平為主的短程化療方案已經(jīng)成為肺結(jié)核患者初治的標(biāo)準(zhǔn)方案［1］。但臨床應(yīng)用中，利福平不良反應(yīng)也較多，常見的有發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、腎臟損害、皮膚黏膜損害等。其中，以發(fā)熱和皮疹最為常見。本文通過分析1例應(yīng)用利福平后出現(xiàn)重癥藥疹的個案，復(fù)習(xí)相關(guān)文獻并總結(jié)利福平所致過敏反應(yīng)的特點。

1　臨床資料

患者，女，43歲。以“間歇發(fā)熱50 d，皮疹5 d”為主訴于2015年1月入院。50 d前出現(xiàn)間歇發(fā)熱，伴畏寒、全身酸痛、頭暈，伴雙手靜止性震顫，診斷為“結(jié)核性腦膜炎”，應(yīng)用四聯(lián)抗結(jié)核“異煙肼0.4 g/d靜脈滴注、利福平0.6 g/d口服、吡嗪酰胺0.5 g 3次/d口服、乙胺丁醇0.75 g/d口服”治療，治療期間未加用其他藥物。服藥1個月患者后背部出現(xiàn)皮疹，伴瘙癢感、針刺樣疼痛，后皮疹逐漸進展至腹部、前胸部、大腿、小腿、足底及面部。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院采用生物共振儀檢測出其對異煙肼過敏，遂停用異煙肼，皮疹仍進展，轉(zhuǎn)至我院進一步治療?；颊呒韧星嗝顾剡^敏史。入院時體格檢查：體溫38.2 ℃，心率100次/min，呼吸22次/min，血壓130/90 mmHg，全身泛發(fā)粟粒至花生米大小紅色丘疹，以軀干部為重，呈對稱性、多形性、融合成片，突出于皮面，伴瘙癢，丘疹頂端無水皰、膿皰，尼氏征陰性。眼結(jié)膜充血，口唇及口腔黏膜糜爛、破潰，有血痂形成。頸項無強直，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。腹軟，無壓痛，雙下肢肌力4級，雙上肢肌力5級，右側(cè)巴氏征陽性。實驗室檢查：白細(xì)胞9.1×109/L，嗜酸粒細(xì)胞0.55×109/L，嗜酸粒細(xì)胞比值0.091，Hb 100 g/L，ALT 591 U/L，AST 500 U/L，總膽紅素、間接膽紅素正常，糞潛血陽性。胸部X線片未見明顯異常。入院后請皮膚科會診，診斷為重癥多形紅斑型藥疹。入院后停用全部抗結(jié)核藥。予“甲潑尼龍40 mg/d靜脈滴注、丙種球蛋白20 g/d靜脈滴注連用3 d、氯雷他定、鈣劑、維生素C”等抗過敏治療，患者一般情況好轉(zhuǎn)后，制定抗結(jié)核方案為“利福霉素0.75 g/d靜脈滴注、吡嗪酰胺0.5 g×3 /d口服、乙胺丁醇0.75 g/d 口服。靜脈滴注利福霉素時前胸部皮疹增多，遂停用，次日改為利福平口服，口服該藥2 h后全身皮疹瘙癢加重，停用利福平。請藥劑科協(xié)助診治，經(jīng)審查其治療經(jīng)過后認(rèn)為利福平引起過敏反應(yīng)可能性大，建議停用所有利福霉素類藥物，加用鏈霉素抗結(jié)核治療。遂調(diào)整抗結(jié)核方案為“鏈霉素0.75 g/d肌內(nèi)注射、吡嗪酰胺0.5 g×3 /d口服、乙胺丁醇0.75 g/d 口服”，1周后皮疹逐漸消退。完全好轉(zhuǎn)后試用“異煙肼0.4 g/d 靜脈滴注”，無異常，1周后出院時改為異煙肼口服，隨訪未再出現(xiàn)皮疹。

2　討論

皮疹是抗結(jié)核藥物常見不良反應(yīng)之一。利福平所致皮疹在臨床上更為常見。李斌等［2］分析了50例抗結(jié)核治療后出現(xiàn)皮疹的病例，其中利福平占30%。顧瑾等［3］研究了102例抗結(jié)核藥所致皮疹，最常見的過敏藥物分別為：利福平40.0 %、異煙肼13.3 %、乙胺丁醇12. 2 %。本例患者加用利福平及利福霉素后皮疹加重，提示其對利福霉素類藥物過敏。判定患者對該類藥物過敏的依據(jù)如下：①應(yīng)用經(jīng)典四聯(lián)抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)皮疹，停用異煙肼后皮疹仍進展，停用全部抗結(jié)核藥后皮疹未再進展；②轉(zhuǎn)入我院后應(yīng)用利福霉素靜脈滴注，前胸部皮疹增多；③次日口服利福平治療2 h后全身皮疹瘙癢加重；④在應(yīng)用異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素抗結(jié)核治療的過程中均未出現(xiàn)皮疹的加重，最后加用異煙肼，隨訪也未再出現(xiàn)皮疹。利福平引起的皮疹通常癥狀輕微，一般在給藥后2～3 h出現(xiàn)面、頭皮等部位充血、瘙癢，合并或不合并皮疹，可自行消退或在用抗組胺藥后消退，多不影響該藥繼續(xù)應(yīng)用［4］。而利福平致重癥藥疹較為少見。重癥藥疹伴有明顯全身中毒癥狀及內(nèi)臟損害，病死率較高，應(yīng)引起人們的重視。

重癥多形紅斑型藥疹又名斯-約綜合征（Stevens-Johnson syndrome），是一種較為嚴(yán)重的急性皮膚黏膜炎癥，疾病繼續(xù)進展稱為中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis， TEN）。TEN由于發(fā)生了棘層皮膚松解，會出現(xiàn)大面積的皮膚剝脫，伴糜爛、滲液，尼氏征陽性［5］。重癥多形紅斑型藥疹的診斷要點為典型的多形紅斑樣皮損伴全身癥狀及臟器損傷。該患者的診斷依據(jù)有：①有明確的用藥史；②經(jīng)過一定的潛伏期后出現(xiàn)皮疹；③皮損為鮮紅色紅斑，形態(tài)多樣，相互融合，泛發(fā)全身，伴瘙癢；④起病急驟，全身癥狀重，合并口唇、口腔黏膜損傷，眼結(jié)膜充血，伴發(fā)熱、肝功能受損、胃腸道黏膜損傷等；⑤尼氏征陰性。

重癥多形紅斑型藥疹的誘發(fā)藥物以磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛類和抗癲癇類藥物最多見，抗結(jié)核藥少有報道［6］。據(jù)文獻報道，抗結(jié)核藥物所致藥疹以麻疹樣藥疹及猩紅熱樣藥疹多見。在致敏藥物中，利福平占首位， 其次為異煙肼、鏈霉素、吡嗪酰胺［7］。皮疹多見于胸背部、腹部、四肢，大都在抗結(jié)核治療1個月內(nèi)發(fā)生。高熱、肝功能損傷、白細(xì)胞下降常伴隨皮疹發(fā)生。停藥后經(jīng)對癥處理，發(fā)熱大都在1～2 d內(nèi)緩解，皮疹亦多在1周內(nèi)逐步消退［8-9］?？菇Y(jié)核藥物所致皮疹表現(xiàn)形式多樣，有輕有重，中途停藥易造成結(jié)核不規(guī)則治療，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)病情輕重做出不同處理。

利福霉素類抗生素是從地中海鏈霉菌中獲取的一類抗生素。利福平作為合成的半抗原物質(zhì)，在體內(nèi)結(jié)合蛋白后形成全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，從而發(fā)生過敏反應(yīng)。利福霉素與利福平化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，存在交叉過敏。利福平引起的過敏反應(yīng)有一定的特點：間歇應(yīng)用利福平較每日用藥易發(fā)生過敏反應(yīng)；以往應(yīng)用過利福平的患者更易出現(xiàn)過敏；對其他藥物或食物過敏的患者也容易發(fā)生利福平過敏。因此，臨床醫(yī)師或藥師在應(yīng)用利福平抗結(jié)核治療過程中需注意：利福平應(yīng)當(dāng)連續(xù)用藥，避免間斷使用；對高敏體質(zhì)患者應(yīng)嚴(yán)密觀察，謹(jǐn)慎應(yīng)用。既往有利福平治療史的患者再次應(yīng)用時要格外注意。當(dāng)抗結(jié)核過程中出現(xiàn)過敏反應(yīng)時，應(yīng)立即停藥，待過敏癥狀消失后逐步低劑量試用各個抗結(jié)核藥。

重癥多形紅斑型藥疹是利福平較為罕見的不良反應(yīng)，若處理不當(dāng)后果嚴(yán)重。臨床醫(yī)師及藥師需加強對利福平過敏反應(yīng)的認(rèn)識，避免誤診。

參 考 文 獻：

［1］周宇麒，黃靜，劉慧，等.利福平致藥物熱3例并文獻復(fù)習(xí)［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21（21）：2390-2392.

［2］李斌. 50例結(jié)核藥物性皮炎臨床分析［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，8（24）：120-121.

［3］顧瑾，唐神結(jié)，吳福蓉，等.結(jié)核病患者藥物性皮疹的特征及臨床療效影響因素分析［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（2）：584-588.

［4］劉紅梅，王貞菊.利福平的不良反應(yīng)［J］.工企醫(yī)刊，2004，17（2）：104-105.

［5］白慧，佟巍巍，魏春芹.重癥急性胰腺炎合并中毒性表皮壞死松解癥死亡1例治療分析［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（8）：763-764.

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［7］趙萍.抗癆藥物致藥疹86例分析［J］.中國誤診學(xué)雜，2010，10（16）：3949.

［8］李淑霞，文曉君.抗結(jié)核病藥致皮疹158 例臨床分析［J］.西部醫(yī)學(xué)，2009，21：615-617.

［9］杜德兵，羅世珍.抗結(jié)核藥物致皮疹臨床特點及停藥指征的探討（附228例臨床分析）［J］.中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2004，1：367-368.

中圖分類號：R378.3

文獻標(biāo)識碼：D

文章編號：1009-7708（2016）03-0383-02

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.025

收稿日期：2015-07-06 修回日期：2015-12-04

作者單位：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，鄭州 450052。

作者簡介：關(guān)克磊（1987—），男，碩士，藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

通信作者：丁艷霞，E-mail：dingxia.163.cool@163.com。

One case of Stevens-Johnson syndrome caused by rifampicin

GUAN Kelei， DING Yanxia， WANG Yanfang. （Pharmacy Department， The First Affliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）