曲學(xué)偉

哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

醋酸阿托西班注射液處方篩選及工藝研究

曲學(xué)偉

哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

目的通過處方篩選及工藝研究，所制備樣品的產(chǎn)品質(zhì)量不低于參比制劑。方法參照參比制劑藥品說明書確定擬研制產(chǎn)品處方，制備過程中對配液溫度、配液及灌裝是否避光與充氮氣、pH值篩選、滅菌溫度進(jìn)行考察，確定處方及工藝參數(shù)。結(jié)果按擬定處方及制備工藝所制備樣品，各考察指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，所制備樣品產(chǎn)品質(zhì)量不低于參比制劑。結(jié)論所建立工藝參數(shù)可行，可以制備出合格樣品。

醋酸阿托西班；工藝研究；處方

醋酸阿托西班注射液上市樣品有2種規(guī)格，常用的規(guī)格為0.9ml∶6.75mg，在國內(nèi)上市的有進(jìn)口樣品及國產(chǎn)樣品，進(jìn)口樣品的商品名為依保。該藥品的適應(yīng)癥為推遲妊娠婦女早產(chǎn)［1-2］，樣品溶液為無色澄明液體，進(jìn)口樣品及國產(chǎn)樣品的處方略有不同，目前我國正在進(jìn)行仿制藥一致性評價相關(guān)工作，要求已上市產(chǎn)品質(zhì)量不低于參比制劑，參照相關(guān)文獻(xiàn)［3］我們對醋酸阿托西班注射液處方及工藝進(jìn)行詳細(xì)研究，所研制產(chǎn)品質(zhì)量與參比制劑一致，詳細(xì)研究結(jié)果如下。

1.基本材料

Sartorius BT125D電子天平（0.01/0.1mg）；PE-10 pH計，醋酸阿托西班原料。

2.研制過程

2.1對比研究用制劑的研究及物料控制

該參比制劑的原研廠家已進(jìn)口中國，商品名為依保，我們選擇該樣品作為本品的產(chǎn)品制劑，對參比制劑進(jìn)行研究，主要考察指標(biāo)有性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量，相關(guān)指標(biāo)作為目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量的仿制指標(biāo)。同時，參比制劑處方中輔料為甘露醇，每1ml含有甘露醇9mg，用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值。包材為西林瓶、膠塞及鋁蓋。

我們擬研制產(chǎn)品與參比制劑處方相同。對原料雜質(zhì)制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（不應(yīng)高于參比制劑），同時原料的內(nèi)毒素應(yīng)符合規(guī)定。擬在制備過程中不對配制溶液進(jìn)行脫炭處理，該生產(chǎn)符合當(dāng)前生產(chǎn)理念，因此擬對甘露醇進(jìn)行內(nèi)毒素控制，選擇內(nèi)毒素符合規(guī)定的甘露醇。對原料進(jìn)行影響因素考察，結(jié)果表明原料在高溫條件下極不穩(wěn)定，表明在生產(chǎn)過程需要控制溶液溫度。

2.2制劑pH值的篩選

進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中該產(chǎn)品的pH值為5.0至6.5，按照確定的處方，我們對pH制進(jìn)行篩選，用鹽酸或者氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)溶液pH值，范圍為4.0、4.5、5.0、6.0、6.5、7.0、7.5，放置8小時考察pH、有關(guān)物質(zhì)變化情況，結(jié)果8小時pH值無明顯變化，但有關(guān)物質(zhì)有變化，以pH值及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行繪圖，確定穩(wěn)定的pH值范圍，結(jié)果表明在5.0～6.5比較穩(wěn)定。

2.3配液溫度篩選及是否遮光

溫度是影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù)之一，對雜質(zhì)及含量等指標(biāo)有較大影響，我們對配液溫度進(jìn)行考察，考察配液后不同溫度下放置6小時雜質(zhì)變化情況，溫度篩選范圍為8℃、25℃、30℃，結(jié)果8℃及25℃下雜質(zhì)、含量、pH值等各項考察指標(biāo)與0小時比較無變化；30℃下雜質(zhì)有增加，在主峰之后有一單一雜質(zhì)超過0.1%，提示生產(chǎn)過程中溫度應(yīng)不超過25℃，生產(chǎn)周期不應(yīng)超過6小時。

按照確定處方配制樣品溶液，將樣品溶液置于5000lx的條件下放置4小時，考察放置4小時前后性狀、pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)變化情況，結(jié)果各項指標(biāo)無變化，結(jié)果表明在生產(chǎn)過程中（配液、灌裝、包裝）不用遮光。

2.4配液參數(shù)及是否充氮研究

用10L的密封配液罐配制3L溶液，考察攪拌時間及攪拌速度，擬開攪拌槳的速度為25轉(zhuǎn)/分，加入原料調(diào)節(jié)pH值后記錄攪拌時間，評價攪拌速度，結(jié)果在5分鐘內(nèi)樣品可完全溶解。擬確定在大生產(chǎn)時攪拌速度為25轉(zhuǎn)/分，攪拌時間為5min。

按照確定處方配制2份供試品溶液，充氮及不充氮氣，將2份供試品溶液進(jìn)行影響因素試驗，對性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量進(jìn)行考察并比較，結(jié)果各項考察指標(biāo)沒有明顯區(qū)別，表明不用充氮氣。

2.5滅菌溫度考察

將制備樣品分別于100℃、115℃下滅菌30分鐘、121℃下滅菌15分鐘，參比制劑采用相同滅菌溫度，與未滅菌樣品相比，滅菌條件下雜質(zhì)及pH值明顯變化，樣品與參比制劑變化趨勢一致，說明本品制備過程中無法滅菌，采用無菌條件下（A級）灌裝。

2.6擬確定制備過程及供試品制備

取處方量90%的注射用水，加入配液罐中，向其中加入處方量甘露醇使溶解，向其中加入處方量醋酸阿托西班原料，攪拌使溶解（25轉(zhuǎn)/分，5min），用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為5.8，補(bǔ)加注射用水至全量。中間體檢測（性狀、含量、細(xì)菌內(nèi)毒素），灌裝、壓塞、軋蓋、燈檢、全檢。按照制備方法制備1批樣品（3000支），與參比制劑進(jìn)行全面對比研究，結(jié)果所制備樣品與參比制劑一致。

按照擬定處方及制備工藝制備三批樣品（30000支），對所制備樣品按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，與參比制劑進(jìn)行對比，評價結(jié)果表明所制備三批樣品各項考察指標(biāo)與參比制劑一致，雜質(zhì)譜相似，制備樣品質(zhì)量與擬定目標(biāo)一致，說明制備過程及生產(chǎn)工藝可行。

3.討論

我們所研制產(chǎn)品處方與參比制劑一致，所用包材與參比制劑相同，西林瓶選擇為中硼硅，膠塞為鍍膜膠塞。對生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行篩選及優(yōu)化，同時對原輔料進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素控制，關(guān)鍵參數(shù)為制備過程中生產(chǎn)周期，應(yīng)不超過6小時，配液溫度應(yīng)不超過25℃，盡量降低配液溫度并縮短生產(chǎn)周期，對原輔料進(jìn)行內(nèi)毒素控制，生產(chǎn)過程中不用脫炭，可明顯縮短生產(chǎn)時間，從生產(chǎn)過程評價及對所生產(chǎn)樣品質(zhì)量檢驗結(jié)果表明所制備生產(chǎn)工藝及所建立工藝參數(shù)可行。

［1］胡培茹，李政美，閆平.醋酸阿托西班注射液治療先兆早產(chǎn)的臨床分析.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012，31（10）∶99-99.

［2］王亞凡，劉曉旭，梁建梅.醋酸阿托西班治療晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的療效觀察.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2016，43（1）∶49-50.

［3］姚志勇，李新宇，支欽.醋酸阿托西班注射液的處方工藝開發(fā).中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014（28）∶4-7.

曲學(xué)偉（1983-），女，漢族，黑龍江省木蘭縣人，哈藥集團(tuán)技術(shù)中心，碩士研究生，職稱：中級，研究方向：藥物質(zhì)量研究。