齊　巖

哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

醋酸去氨加壓素注射液處方篩選及工藝研究

齊巖

哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

目的通過處方篩選及工藝研究，制備出合格樣品，產(chǎn)品質(zhì)量不低于原研參比制劑。方法處方參照FDA藥品說明書確定，制備過程中考察配液溫度、是否避光、pH值篩選、配液過程中是否充氮氣、滅菌溫度進(jìn)行篩選，確定工藝參數(shù)。結(jié)果按照所確定處方及制備工藝制備樣品，各項考察指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，雜質(zhì)譜與參比制劑一致，所制備樣品產(chǎn)品質(zhì)量不低于參比制劑。結(jié)論所建立工藝參數(shù)可行，可以制備出合格樣品。

醋酸去氨加壓素；工藝研究；處方

醋酸去氨加壓素為通過化學(xué)合成方法制備的小分子多肽類藥物，在臨床上療效確切［1-2］，主要的適應(yīng)癥為中樞性尿崩癥、夜間遺尿及血友病等，也用于腎尿液濃縮功能的測試。我們擬研制樣品的規(guī)格為1ml∶4ug，在研究過程中先對目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行研究，確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況［3］，所研制產(chǎn)品與參比制劑進(jìn)行比較，所研制產(chǎn)品質(zhì)量不低于參比制劑，詳細(xì)研究結(jié)果如下。

1.基本材料

METTLER TOLEDO XS105十萬分之一電子天平；PB-10 pH計，醋酸去氨加壓素原料。

2.研制過程

（1）參比制劑研究

該參比制劑的原研廠家已進(jìn)口中國，商品名為彌檸，我們選擇該樣品作為本品的產(chǎn)品制劑，對參比制劑進(jìn)行研究，主要考察指標(biāo)有性狀、pH值、溶液澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量，相關(guān)指標(biāo)作為目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量的仿制指標(biāo)。

（2）原輔料控制及研究

查閱FDA及已進(jìn)口至國內(nèi)的制劑處方，規(guī)格為1ml∶4ug，輔料為氯化鈉9mg，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液pH值。我們擬研制產(chǎn)品與該處方相同。對原料雜質(zhì)制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（不應(yīng)高于參比制劑）。

為了更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，我們擬在制備過程中不進(jìn)行脫炭，該生產(chǎn)符合當(dāng)前生產(chǎn)理念，因此我們擬對原輔料進(jìn)行內(nèi)毒素控制。對原料進(jìn)行影響因素考察，結(jié)果表明原料在高溫條件下極不穩(wěn)定，在光照條件下比較穩(wěn)定，提示生產(chǎn)過程中可能需要控制溶液溫度，但可能不需要遮光。

（3）溶液pH值的篩選

進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)中該產(chǎn)品的pH值為3.0至4.5，按照確定的處方，我們對pH制進(jìn)行篩選，用鹽酸或者氫氧化鈉溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)溶液pH值，范圍為2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0，放置24小時考察pH、有關(guān)物質(zhì)變化情況，結(jié)果24小時pH值無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)發(fā)生變化，以pH值及有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行繪圖，篩選出穩(wěn)定的pH值范圍，結(jié)果表明在3.0～4.5比較穩(wěn)定。

（4）配液溫度篩選

溫度是導(dǎo)致主成分降解的主要因素之一，我們對配液溫度進(jìn)行考察，考察配液后不同溫度下放置6小時雜質(zhì)變化情況，溫度篩選范圍為20℃、25℃、30℃及40℃，結(jié)果20℃及25℃下雜質(zhì)與0小時比較無變化；30℃及40℃下雜質(zhì)有增加，且有一單一雜質(zhì)超過0.1%，提示生產(chǎn)過程中溫度應(yīng)不超過25℃。

（5）攪拌速度及時間考察

按照確定處方，擬配制5升樣品溶液，置于20升配液罐中，考察攪拌速度及攪拌時間，擬開攪拌槳的速度為30轉(zhuǎn)/分，加入原料調(diào)節(jié)pH值后記錄攪拌時間，結(jié)果在10分鐘內(nèi)樣品可完全溶解。擬確定在大生產(chǎn)時攪拌速度為30轉(zhuǎn)/分，攪拌時間為10min。

（6）是否遮光考察

配制樣品溶液，將樣品溶液置于4500lx的條件下放置5小時，考察放置前后性狀、pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)變化情況，結(jié)果各項指標(biāo)無變化，說明在生產(chǎn)過程中（關(guān)照小于4500lx）不用遮光。

（7）是否充氮氣

配制2份樣品溶液，1份樣品溶液為在配制及灌裝過程中充氮氣，另一份不充氮氣，將2份樣品溶液置于40℃下放置10天，對性狀、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量進(jìn)行考察并比較，結(jié)果2份溶液各項考察指標(biāo)變化趨勢一致，說明配液過程中不用充氮氣。

（8）滅菌溫度考察

按照確定處方制備樣品溶液，將樣品溶液分別于100℃下滅菌30分鐘、115℃下滅菌30分鐘及121℃下滅菌8分鐘，同時將參比制劑進(jìn)行對比滅菌，結(jié)果與未滅菌相比，滅菌條件下各樣品雜質(zhì)明顯增加，含量明顯下降，與參比制劑變化趨勢一致，提示本品不適合滅菌。

（9）擬確定制備過程

取80%注射用水，向其中加入處方量氯化鈉使溶解，向其中加入處方量醋酸去氨加壓素，攪拌使溶解（30轉(zhuǎn)/分，10min），用0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0，補加注射用水至全量，取樣檢測中間體（性狀、含量、細(xì)菌內(nèi)毒素），灌裝、熔封、燈檢、全檢。按照制備方法制備1批樣品（5000支），與參比制劑進(jìn)行全面對比研究，結(jié)果所制備樣品與參比制劑一致，擬放大制備三批樣品。

（10）三批樣品制備

按照擬定制備過程制備三批樣品（20000支），對所制備樣品進(jìn)行全檢，同時與參比制劑進(jìn)行比較，檢驗結(jié)果表明所制備三批樣品各項考察指標(biāo)與參比制劑一致，制備樣品質(zhì)量在擬定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況范圍內(nèi)，說明制備過程及生產(chǎn)工藝可行。

3.小結(jié)

本品處方參照已上市原研參比制劑處方制定，工藝研究過程中對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行篩選，確定了pH值范圍，并制定了相應(yīng)的工藝參數(shù)，按照處方及確定工藝所制備樣品質(zhì)量與參比制劑一致。

［1］Liu H R，Cao J G，Yongchang X U，et al.Research of endolymphatic hydrops induced frequency sensation function damage of the periphery vestibule in guinea pigs.Chin J Ophthalmol Otorhinolaryngol，2014，12（17）：89-92.

［2］馬海珠，鐘時勛，溫雅.醋酸去氨加壓素對豚鼠耳蝸水通道蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)作用.聽力學(xué)及言語疾病雜志，2014，16（3）∶286-289.

［3］戴杰，錢汝云，程麗芳.pH、溫度和光照因素對醋酸去氨加壓素穩(wěn)定性的影響.中國新藥雜志，2013，22（7）：846-849.

齊巖（1984-），男，河北省青縣人，哈藥集團(tuán)技術(shù)中心，碩士研究生，職稱：中級，研究方向：化學(xué)藥物研究。